劉艷艷,牟授菡,尹燕志,張加余,呂叢奎

(1.煙臺業(yè)達醫(yī)院,山東 煙臺 264006;2.濱州醫(yī)學院,山東 煙臺 264003)

糖尿病腎病(DKD)是指由糖尿病所致的慢性腎臟疾病,典型臨床特征為進展性蛋白尿和逐漸性腎功能下降,是糖尿病常見且危害性極大的慢性并發(fā)癥之一[1];糖尿病腎病屬于中醫(yī)學“尿濁”“水腫”等范疇,被現(xiàn)代醫(yī)家命名為“消渴病腎病”[2]。積極控制血糖及降低蛋白尿是治療糖尿病腎病的基本策略,單用西藥往往療效欠佳,中西醫(yī)結(jié)合藥物聯(lián)合治療十分必要,目前中醫(yī)藥已廣泛地應(yīng)用于糖尿病腎病患者,且臨床療效顯著[3-5]。

雷公藤多苷是從中藥雷公藤中提取的有效成分,具有抗炎和免疫抑制作用,目前藥理及臨床研究均表明雷公藤多苷可以降低糖尿病腎病尿蛋白水平,進而延緩糖尿病腎病進展[6]。達格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLT)2抑制劑的代表藥物,不僅可以降低血糖,并能減少尿蛋白,對腎功能具有直接和間接的保護作用[7]。為充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢,進一步提高糖尿病腎病的臨床療效,為此,作者選取2020年1月—2021年6月煙臺業(yè)達醫(yī)院臨床確診糖尿病腎病患者120例為觀察對象,觀察雷公藤多苷聯(lián)合達格列凈在糖尿病腎病治療中的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年6月煙臺業(yè)達醫(yī)院臨床確診的糖尿病腎病患者120例,納入標準:①符合2型糖尿病性腎病診斷標準[1],且24 h尿蛋白定量大于0.5 g/24 h,MDRD公式估算腎小球濾過率(Estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR)≥45 mL/(min·1.73m2);②近3月已接受常規(guī)降糖藥(口服和/或注射胰島素)治療,但糖化血紅蛋白(HbA1c)在6.5%～10%之間,提示血糖控制欠佳者;③入組前1月內(nèi)未發(fā)生過糖尿病嚴重并發(fā)癥(酮癥酸中毒、高滲昏迷)者;④患者及家屬知情同意參與本研究。排除標準:非2型糖尿病引發(fā)的腎臟疾病;肝功能不全者;合并惡性腫瘤、感染性及自身免疫性疾病;合并有心、腦、血液等其他系統(tǒng)嚴重疾病者;對生育有需求者;對雷公藤多苷、達格列凈存在禁忌、過敏者;無自主意識或依從性差者。將入選患者按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組,每組60例。對兩組患者一般資料進行整理,其中觀察組:男32例,女28例,年齡48～75歲,平均(62.84±8.05)歲,病程1～20年,平均(5.48±1.25)年。對照組:男29例,女31例,年齡51～74歲,平均(63.60±7.72)歲,病程1～17年,平均(5.72±1.10)年,上述資料進行方差同質(zhì)性檢驗,組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),有可比性。

1.2 方法 兩組患者均進行糖尿病基礎(chǔ)治療,予控制血糖、血脂和血壓等,同時進行糖尿病健康指導。在此基礎(chǔ)上對照組給予達格列凈(商品名:安達唐,阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn),國藥準字J20170040,10 mg/片)口服,10 mg/次,1次/天,早飯前服;觀察組給予雷公藤多苷聯(lián)合達格列凈治療,口服中等劑量雷公藤多苷片(江蘇美通制藥有限公司,國藥準字Z32021007,10 mg/片),劑量為20 mg/次,3次/天,飯后口服,達格列凈用藥情況與對照組相同。兩組患者均連續(xù)治療24個周。

1.3 觀察指標 比較觀察組和對照組患者治療前后相關(guān)指標變化及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.1 臨床指標比較 治療前后,兩組患者均在清晨空腹狀態(tài)下抽取外周血和留取晨尿,進行腎功能指標(血肌酐、人血白蛋白、24 h尿蛋白定量)、代謝指標(空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸)、不良反應(yīng)相關(guān)指標(血AST、ALT、血白細胞及尿常規(guī)等)檢測,其中生化指標采用羅氏全自動生化分析儀(COBAS8000系列C702),血白細胞采用日本希森美康全自動血細胞分析儀(sysmexXN-1000)。

1.3.2 安全性比較 記錄24周治療過程中肝功損害(AST、ALT升高)、血白細胞減少、尿路感染、低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 腎功能指標比較 治療前兩組患者血肌酐、24 h尿蛋白定量、血白蛋白水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療24周后,兩組血肌酐及24 h尿蛋白定量均較治療前下降,并以觀察組下降顯著,組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組血白蛋白均較治療前上升,以觀察組上升顯著,組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),結(jié)果見表1。

表1 兩組患者治療前后腎功能指標對比

2.2 代謝指標比較 治療前兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療24周后,空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸水平均較治療前下降,但組間比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05),結(jié)果見表2。

表2 兩組患者治療前后代謝指標對比

2.3 安全性比較 觀察組共有5例不良反應(yīng)(8.33%),其中1例出現(xiàn)低血糖反應(yīng)、1例血白細胞輕度下降、1例尿路感染、2例轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)輕度升高;對照組共有4例不良反應(yīng)(6.67%),其中2例出現(xiàn)低血糖反應(yīng)、2例尿路感染,兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),結(jié)果見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比

3 討論

國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布的2021全球糖尿病地圖中提示,中國是成人糖尿病患者最多的國家,患病率為11.2%[8],國內(nèi)報道糖尿病患者中糖尿病腎病患病率20%～40%,糖尿病腎病在2011年超過腎小球腎炎稱為慢性腎臟病的首要病因,并逐漸成為引起終末期腎病的主要病因,也是導致糖尿病患者的主要死亡原因之一[1]。所以預防和延緩糖尿病腎病進展,成為治療糖尿病的重要舉措。

糖尿病腎病的發(fā)病機制復雜,目前認為與糖代謝異常、遺傳因素、腎小球內(nèi)壓力改變、氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化等多種因素相關(guān)[9-10];近年來發(fā)現(xiàn)腎小球足細胞的結(jié)構(gòu)及功能異常與糖尿病腎病蛋白尿的發(fā)生關(guān)系密切[11-13];同時研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與2型糖尿病及其并發(fā)癥的產(chǎn)生亦密切相關(guān),尤其是糖尿病腎病[14-15]。中醫(yī)學認為,消渴病腎病發(fā)病多先天稟賦不足,后天情志、飲食、勞逸等失調(diào),久病失治誤治而誘發(fā)此病,其病機本虛標實,以虛、瘀、濁為主要病機,并與痰、熱、濕、瘀、毒等病理產(chǎn)物互結(jié),逐漸損耗人體正氣,從而導致邪盛正衰,最終形成氣血陰陽俱虛之證[16-17];現(xiàn)代醫(yī)家提出“腎絡(luò)瘀阻、微型癥瘕、腎絡(luò)伏風、精損絡(luò)痹”等多種病機學說[18-22]。

雷公藤,味苦、辛,性寒,有大毒,歸肝、腎經(jīng),有祛風除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒等功效,中藥藥理研究表明其具有良好的免疫抑制作用[23],有“中草藥激素”之稱。隨著雷公藤現(xiàn)代制劑的不斷改進,此藥療效增加,毒副作用明顯減輕。雷公藤多苷是從雷公藤中提取的有效成分,主要為二萜內(nèi)酯類化合物、生物堿、三萜類等,包括雷公藤甲素、雷公藤已素、雷公藤紅素等,具有有效的抗炎和免疫抑制作用,能減緩腎小球基底膜陰電荷的喪失,保護足細胞,減少免疫復合物沉積,同時抑制腎小球系膜細胞增生,延緩腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化[24-26]。目前藥理及臨床研究均表明雷公藤多苷可以降低糖尿病腎病尿蛋白水平,進而延緩糖尿病腎病進展。

SGLT-2抑制劑是一類新型口服降糖藥,主要通過抑制腎臟近端小管上的SGLT-2,降低腎臟對葡萄糖的重吸收,進而增加尿糖的排泄,達到降低血糖的目的[27]。除了控制血糖,SGLT-2抑制劑還具有降低腎小球高濾過、抑制RAS系統(tǒng)、減輕炎癥和氧化應(yīng)激等作用,直接降低蛋白尿、保護腎功能;同時還有降低血尿酸、控制體重、降低血壓等間接保護腎功能的作用[28-29];具有很好地應(yīng)用前景,本研究選用達格列凈作為SGLT-2抑制劑作為代表藥物。

本研究結(jié)果顯示,治療24周后,兩組患者腎功能指標均較前改善,其中血肌酐及24 h尿蛋白定量較治療前均有所下降,血白蛋白水平較治療前有所升高,且觀察組腎功能指標改善幅度大于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),即,針對糖尿病腎病患者,相對單藥應(yīng)用,雷公藤多苷與達格列凈聯(lián)合應(yīng)用更有利于改善腎功能?？紤]與兩者聯(lián)合用藥,通過改善糖代謝異常、降低腎小球內(nèi)高壓力高濾過狀態(tài)、抑制RAS系統(tǒng)、保護足細胞、抑制炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化、降低血尿酸等多方面機制,發(fā)揮了多靶點、多通道協(xié)同作用有關(guān);兩組患者治療后空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸均較治療前下降,但組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),提示聯(lián)合用藥對達格列凈降糖、降尿酸效果無影響,考慮與雷公藤多苷對糖尿病腎病患者血糖及尿酸代謝無明顯影響。兩組患者治療期間,觀察組有5例不良反應(yīng)(8.33%),其中1例出現(xiàn)低血糖反應(yīng)、1例血白細胞輕度下降、1例尿路感染、2例轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)輕度升高,對照組共有4例不良反應(yīng)(6.67%),其中2例出現(xiàn)低血糖反應(yīng)、2例尿路感染,但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),提示雷公藤多苷聯(lián)合達格列凈未增加低血糖、骨髓抑制、尿路感染、肝臟損傷等常見不良反應(yīng)風險,兩者聯(lián)合用藥安全性較高。

在研究過程中,同時對觀察組60例患者進行了對應(yīng)中醫(yī)癥候療效方面的初步探索,按《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準》2007版對該60例患者行中醫(yī)辨證分型,其中氣陰兩虛25例、脾腎氣虛21例、脾腎陽虛14例,予雷公藤多苷聯(lián)合達格列凈治療后,24 h尿蛋白定量下降幅度由大到小分別為氣陰兩虛(39.1%)、脾腎氣虛(37.1%)、脾腎陽虛(32.1%),初步考慮其療效與中醫(yī)證型有密切關(guān)系,氣陰兩虛>脾腎氣虛>脾腎陽虛,可為日后辨證用藥提供參考。

本研究由于樣本量小、試驗評估指標有限、隨訪時間較短,因此仍有局限和不足之處,需要后期長時間、大樣本臨床觀察,以進一步評估雷公藤多苷聯(lián)合達格列凈治療糖尿病腎病的遠期效果及不良反應(yīng);本研究對雷公藤多苷聯(lián)合達格列凈治療糖尿病腎病相關(guān)中醫(yī)藥證對應(yīng)關(guān)系僅進行初步探索,未全面涉及糖尿病腎病所有中醫(yī)證型,藥證對應(yīng)問題需繼續(xù)深入研究。

綜上所述,雷公藤多苷聯(lián)合達格列凈治療糖尿病腎病,通過發(fā)揮多靶點協(xié)同作用,有助于更好的降低患者血肌酐、24 h尿蛋白定量,提高人血白蛋白水平,進而改善腎臟預后,且聯(lián)合用藥未增加相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率;尤其適用于常規(guī)藥物治療后仍有血糖控制欠佳、尿蛋白下降未達標、同時合并高尿酸血癥的患者,中醫(yī)辨證為氣陰兩虛者療效或更佳,值得在臨床推廣應(yīng)用。