馬秀娟,付清爽,路靜,成佳慧

(山東齊都藥業(yè)有限公司,山東 淄博 255400)

干燥是利用熱能使物料中的濕份(水分或其他溶劑)汽化除去,從而獲得干燥物品的工藝操作。干燥常應用于藥物的除濕,新鮮藥材的除水,以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等的工業(yè)生產(chǎn)。干燥的目的在于使物料便于加工運輸、貯藏和使用,保證藥品的質(zhì)量和提高藥物的穩(wěn)定性。干燥方法與設備種類繁多,常用的干燥方式主要有常壓干燥、減壓干燥及沸騰干燥。

常壓干燥最常用的是烘干,即將物料置于熱源裝置的烘房、烘柜或烘箱內(nèi),利用熱源裝置供給熱能促使物料干燥的方法。此法干燥溫度可以進行控制,干燥速度較快,主要用于片劑顆粒、膠囊劑顆粒、散劑、顆粒劑的干燥。減壓干燥常用于需要干燥但又不耐高溫的藥物。此法除能夠加速干燥,降低溫度,還能使干燥產(chǎn)品疏松和易于粉碎。此外,由于抽去空氣,從而保證了易氧化藥物的穩(wěn)定性。減壓干燥效果取決于負壓的高低(真空度)和被干燥物料的堆積厚度。沸騰干燥又叫流化干燥。主要用于濕粒狀物料的干燥。此法是利用熱空氣流使顆粒懸浮,呈現(xiàn)沸騰狀態(tài),物粒的跳動增加了蒸發(fā)面,熱空氣在濕顆粒間通過,在動態(tài)下進行熱交換,帶走了水氣,達到干燥目的。具有效率高,速度快,產(chǎn)量大的特點,對單一產(chǎn)品可連續(xù)生產(chǎn),沸騰干燥室密封性好,產(chǎn)品純度易于保證[1]。

制粒作為藥品生產(chǎn)中的關鍵加工單元,其質(zhì)量會隨著生產(chǎn)工藝傳遞至最終產(chǎn)品,進而影響產(chǎn)品質(zhì)量[2]。干燥同樣是藥品生產(chǎn)過程中的關鍵加工單元,不同的干燥方式會對顆粒造成不同的影響。顆粒的物理屬性是顆粒質(zhì)量的重要方面,包括粒徑、密度、孔隙率等微觀特征,以及由這些微觀特征所決定的均一性、堆積特性、流動性等宏觀特性。其中,松密度,振實密度常常作為粉體的質(zhì)量指標,休止角、壓縮度等可以反映粉體的流動性,顆粒中的水的質(zhì)量分數(shù)也是表征粉體質(zhì)量的重要參數(shù)[3]。

粉體學性質(zhì)不僅可考察物料固有理化性質(zhì),更能為制劑的處方設計和工藝篩選提供指導。顆粒的流動性好,可阻止壓片過程中各成分的離析,增加片劑含量的均勻度;流動性差,則壓片時,填充、混勻效果不理想。顆?？蓧盒院?可使片劑具有適宜的機械性質(zhì);可壓性差,則易發(fā)生裂片、碎片[4]。

本試驗結合質(zhì)量源于設計(QBD)的理念,以顆粒質(zhì)量為目標,其流動性、可壓性為關鍵質(zhì)量屬性,分析不同干燥方式對顆粒質(zhì)量的影響,現(xiàn)介紹如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 HLSG-30P高效制粒混合機(浙江明天機械有限公司);202型電熱恒溫鼓風干燥箱(山東濰坊精鷹醫(yī)療器械有限公司);DZF-6020真空干燥箱(北京雅士林實驗設備有限公司);WBF-2G型多功能流化床(重慶英格造粒包衣技術有限公司);FZB-150粉碎整粒機(浙江小倫制藥機械有限公司);ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機(北京國藥龍立科技有限公司);SY-3片劑多用測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);BT-1001智能粉體特性測試儀(丹東百特儀器有限公司);LHS16-A烘干法水分測定儀(上海精密科學儀器有限公司);PL403電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司]。

1.2 試藥 微晶纖維素(安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號:200611);乳糖(Friesland Campina DMV B.V.,批號:1050FRK);聚維酮(安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號:200623);交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(JRS Pharma GmbH &Co.KG,批號:32010193135);硬脂酸鎂(廠家:安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號:210228)。

2 方法與結果

2.1 工藝介紹

2.1.1 制粒 使用HLSG-30P高效制?；旌蠙C進行制粒,將微晶纖維素、乳糖、聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉投入制粒機中,低速攪拌、剪切3 min,加入適量純化水,繼續(xù)低速攪拌、剪切4 min,最后,高速攪拌、剪切1 min,得濕顆粒。將濕顆粒均勻分為3份。

2.1.2 烘箱干燥 將其中一部分濕顆粒使用電熱恒溫鼓風干燥箱進行干燥,將濕顆粒均勻分散在托盤上,采用40 ℃進行干燥,開啟鼓風,15 min翻料1次,干燥至水分為3.2%停止干燥,記為樣品1。

2.1.3 減壓干燥 將其中一部分濕顆粒使用DZF-6020真空干燥箱進行干燥,將濕顆粒均勻分散在托盤上,采用40 ℃進行干燥,壓力為2.67 kPa,干燥至水分為3.0%停止干燥,記為樣品2。

2.1.4 流化床干燥 將其中一部分濕顆粒使用WBF-2G型多功能流化床進行干燥,干燥溫度為40 ℃,干燥至水分為3.2%,停止干燥,記為樣品3。

2.1.5 粉碎混合 采用FZB-150粉碎整粒機進行粉碎整粒,樣品1、樣品2與樣品3均使用相同的整粒頻率、整粒篩網(wǎng)進行整粒。加入相同量的硬脂酸鎂后,采用相同參數(shù)進行混合。

2.2 粉體特性檢測及綜合評價

2.2.1 流動性 采用智能粉體特性測試儀測定顆粒的休止角、壓縮度、平板角(也稱抹刀角)、均齊度等指標,計算流動性指數(shù),綜合評價顆粒的流動性。

2.2.1.1 松密度(D0) 松密度(固定體積法):取干凈100 mL量杯放在天平上進行稱量,讀取空杯質(zhì)量。將稱量后的空杯放到儀器中的接料盤上,開啟進料,樣品通過出料口落入量杯中,當樣品充滿量杯并溢出后,停止進料,用刮板將多余的料刮出,并用毛刷將量杯外的粉掃除干凈,用天平稱量量杯與粉體的總質(zhì)量,儀器自動計算出松密度。重復上述操作,測定3次,數(shù)據(jù)見表1。

表1 樣品松密度 (g·cm-3)

2.2.1.2 振實密度(Df) 振實密度(固定體積法):取干凈100 mL量杯放在天平上進行稱量,將100 mL量杯與100 mL延長筒連接,向量杯中加入樣品(樣品量要達到延長筒的一半以上),蓋上蓋(防止樣品飛濺),再將量杯固定到振動組件上,放到儀器指定位置中。振動5 min后,用刮板將多余的料刮出,并用毛刷將量杯外的粉掃除干凈,用天平稱量量杯與粉體的總質(zhì)量,儀器自動計算出振實密度。重復上述操作,測定3次,數(shù)據(jù)見表2。

表2 樣品振實密度 (g·cm-3)

2.2.1.3 休止角 將樣品添加至加料漏斗中,啟動進料,樣品經(jīng)出料口灑落到休止角平臺上并逐漸形成錐體。當樣品落滿樣品平臺呈對稱的圓錐體且在平臺周圍都有粉體落下時停止加料。進料完成后,儀器將自動拍攝圖像并計算休止角。重復上述操作,測定3次,數(shù)據(jù)見表3。

表3 樣品休止角 (°)

2.2.1.4 平板角 平板角:用小勺將待測樣品輕輕撒在接料盤中埋沒平板,埋沒平板粉的厚度要達到或超過堆料組件邊沿的高度。注意加料時保持樣品的自然松散狀態(tài),不要壓或者整理接料盤中樣品堆積的形狀。開始測量后,接料盤會自動下落,拍攝平板上的粉體圖像并進行分析計算,然后會進行1次敲擊并再次拍攝圖像并計算。重復上述操作,測定3次,數(shù)據(jù)見表4。

表4 樣品平板角 (°)

2.2.1.5 粒度分布 按照順序輸入每級篩子的孔徑,從第七層到第一層依次為1 400、850、355、250、180、150、75 μm。稱量每一級篩子的重量,然后按照順序安裝固定在儀器上。稱取10 g樣品,加入最上層,開啟振動。結束后,再將每層篩子慢慢取下,依次在天平上稱重。都讀取完成后,便可得到篩分結果,數(shù)據(jù)見表5。

表5 樣品粒度分布 (μm)

2.2.1.6 壓縮度 壓縮度指粉體被壓縮的能力,根據(jù)公式(1)計算壓縮度。

(1)

壓縮度反映了粉體的流動性,壓縮度小于20%時,粉體的流動性好,壓縮度增大時流動性下降[5],結果如表6。

表6 樣品壓縮度(%)

2.2.1.7 均齊度 均齊度指顆粒粒度分布的寬度,根據(jù)公式(2)計算均齊度,結果如表7。

表7 樣品均齊度

2.2.1.8 流動性評價[6]使用Carr指數(shù)法(見表8)計算粉體流動性指數(shù)。根據(jù)顆粒休止角、壓縮度、平板角、均齊度等指標測定結果,計算顆粒流動性指數(shù)(FW),來綜合評價顆粒的流動性。

表8 流動性指數(shù)

均齊度=D60/D10

(2)

根據(jù)公式(3)計算流動性指數(shù)FW。

FW=F1+F2+F3+F4

(3)

式中:FW為流動性指數(shù),F1為休止角指數(shù),F2為壓縮度度指數(shù),F3為平板角指數(shù),F4為均齊度指數(shù)。

使用不同的干燥方式對粉體流動性的影響較大,使用烘箱干燥顆粒流動性最佳,使用流化床干燥顆粒流動性次之,使用減壓干燥顆粒流動性最差。

2.2.2 可壓性 可壓性與粉體顆粒形變機制、顆粒形狀大小有關,顆粒間結合面積越大,則粉體的壓縮性越好[7]。成型性表示藥物粉體在一定壓力下緊密結合成片劑的能力,通常采用一定壓力下抗張強度和施加于粉體的壓力之間的關系進行評價,一定壓力下,能形成較高抗張強度的粉體,具有較好的成型性[8]。成型性與粉體顆粒表面性質(zhì)有關,顆粒間結合強度越高則粉體成型性越好[9]。

表9 流動性評價

采用ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機進行壓片,采用SY-3片劑多用測定儀對片劑的硬度進行檢測,通過計算抗張強度,對顆粒進行可壓性評價。

2.2.2.1 抗張強度 抗張強度,即片劑破裂或斷裂前能抵抗的最大張力,被廣泛用來評價片劑的強度,其大小反映了物料結合力和壓縮成型性的好壞,相同壓力下,抗張強度越大,成型性越好[10]。

采用ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機在相同的壓力下壓片,置于干燥器中24 h,待完全彈性復原后測量平片的徑向破碎力F、直徑D、厚度L,利用以下公式(4)計算片劑的抗張強度。數(shù)據(jù)如下表(n=6)。

(4)

表10 樣品抗張強度

2.2.2.2 可壓性評價 通過采用相同的壓力、相同的沖模進行壓片,并測量徑向破碎力及片厚。通過對比,樣品1、樣品2及樣品3的抗張強度基本一致。不同的干燥方式不會對物料的可壓性造成影響。

3 討論

通過對不同干燥方式獲得的粉體進行研究,對比三者的流動性及可壓性。干燥方式的不同會影響物料的流動性,烘箱干燥樣品流動性最優(yōu),流化床干燥樣品流動性次之,減壓干燥樣品的流動性最差。干燥方式對物料的可壓性影響較小,三者的抗張強度幾乎沒有差異。

烘箱干燥對溫度控制準確,干燥速率較快,得到的顆粒性質(zhì)最優(yōu),但效率低于流化床干燥。流化床干燥具有效率高,速度快,產(chǎn)量大的特點,對單一產(chǎn)品可連續(xù)生產(chǎn),但得到的顆粒比較小,流動性一般。減壓干燥常用于不耐高溫的樣品干燥,得到的顆粒流動性最差。