郭敏慧 李俊宏 盤緊昇 何睿林

（廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院疼痛科，南寧 530007）

藥物超敏反應綜合征 (drug-induced hypersensitivity syndrome, DIHS) 又稱為伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)，是一種具有發(fā)熱、皮疹及內(nèi)臟損害三聯(lián)征的急性嚴重性藥物不良反應，相關的常見藥物包括抗病毒藥、抗驚厥藥和抗結核藥物[1,2]。DIHS 的臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、皮疹和內(nèi)臟損害，臟器受累多以肝臟為主、腎臟次之[3]。DIHS早期主要出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、顏面部血管源性水腫和頸部淋巴結腫大伴壓痛等癥狀[2,4]。對于DIHS 的臨床診斷目前最常采用的診斷標準是由日本藥物評估小組于2007 年制定的診斷標準[5]。加巴噴丁 (Gabapentin) 是美國Warner-Lanbert 公司開發(fā)的抗驚厥藥物，1993 年首次在英國上市[6]，它是一種人工合成的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA)類似物，目前被用于糖尿病性神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛[7]等神經(jīng)病理性疼痛的治療。普瑞巴林和加巴噴丁同為GABA 類似物，具有抗驚厥、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用。目前加巴噴丁和普瑞巴林均為治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的指南推薦一線用藥，在臨床上被廣泛使用。

查閱相關文獻，加巴噴丁或普瑞巴林引起的藥物過敏反應從1993 年加巴噴丁上市至今只有國外數(shù)例報道，國內(nèi)尚未見相關報道。最早是在1999年由Detoledo 等[8]報道了1 例26 歲女性在使用加巴噴丁治療后的第8 天出現(xiàn)大腿近端的瘙癢、紅斑樣皮疹，在停用加巴噴丁和局部使用糖皮質(zhì)激素處理后痊愈，該病人既往在服用苯妥英鈉和卡馬西平時也出現(xiàn)了典型的多形性紅斑的水皰性皮疹。Ragucci、Fletcher 和Goldman 等 分 別 在2001 年、2007 年和2008 年報道了1 例由服用加巴噴丁引起的超敏反應綜合征。第1 例是1 名72 歲的男性，在使用加巴噴丁治療幻肢痛12 天后出現(xiàn)發(fā)熱、瘙癢性斑丘疹[9]。第2 例是1 名35 歲的女性，在服用加巴噴丁后出現(xiàn)高熱、雙側頸部淋巴結腫[10]。第3 例是1 名有青霉素過敏史的55 歲女性，在使用加巴噴丁治療癲癇24 天后出現(xiàn)了軀干部斑丘疹、發(fā)熱、面部水腫[11]。這3 例病人均在停用加巴噴丁后病情緩解。2013 年Bamanikar 等[12]報道了1 例40歲男性在使用普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛2 周后出現(xiàn)了低熱、瘙癢皮疹、嘴唇和面部腫脹，病人經(jīng)過每日外用倍他米松乳膏40 mg 和口服潑尼松龍40 mg，療程1 個半月的治療后完全康復。2013 年B?aszczyk 等[13]發(fā)表了一項長達20 年的單中心研究，研究發(fā)現(xiàn)DIHS 可能與年齡、性別和聯(lián)合用藥相關。2018 年Rojas-Pérez-Ezquerra 等[14]報道了1 例72 歲的男性在服用加巴噴丁后并發(fā)了Sweet 綜合征，在停用加巴噴丁和全身糖皮質(zhì)激素治療后癥狀開始好轉，病人痊愈后行斑貼試驗（加巴噴丁溶于二甲基亞砜，濃度為20%）為陽性，對照試驗的5 例健康人均為陰性。

由于加巴噴丁和普瑞巴林引起的DIHS 較罕見，臨床工作中難以快速診斷，但其臨床表現(xiàn)較嚴重，尤其是進展至多器官功能衰竭時期，會對病人造成難以逆轉的傷害。因此，對DIHS 的早期診斷和干預尤為重要，以免造成病人不良預后。然而，現(xiàn)階段對于加巴噴丁和普瑞巴林引起的超敏反應臨床上沒有公認的確診方法以及治療方案。本研究通過我科發(fā)現(xiàn)的1 例由加巴噴丁和普瑞巴林導致的DIHS病例探究類似病例的診斷和治療方法，對后續(xù)的臨床工作作出警示和指導作用，現(xiàn)病例報告如下。

1.一般資料

病例：女性，73 歲，因“右側胸背部帶狀皰疹并疼痛2 個月，全身皮疹20 天”于2022-08-01 入院。病人自訴2 個月前出現(xiàn)右胸背部帶狀皰疹感染發(fā)作，并在相應皮損區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)燒灼樣疼痛、針刺樣疼痛，不伴頭暈頭痛、胸悶心悸、呼吸困難、寒戰(zhàn)發(fā)熱、四肢乏力等。不放射至皮損區(qū)域外的其他部位。疼痛呈持續(xù)發(fā)作，無明顯晝夜規(guī)律，夜間疼痛發(fā)作影響睡眠。曾在外院住院診治，診斷為“帶狀皰疹神經(jīng)痛”，經(jīng)抗病毒（具體藥物不祥）、甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)、加巴噴丁緩解神經(jīng)病理性疼痛等藥物治療后病情好轉出院，20 天前出現(xiàn)全身皮疹，伴散在水皰及皮膚剝脫，不伴瘙癢，外院就診，予用藥治療后稍好轉?，F(xiàn)為進一步入院診治，門診擬“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”收住入院。病人否認過敏史，既往無高血壓、糖尿病、冠心病和肝腎疾病病史。

入院時主訴為右側胸背部持續(xù)性燒灼樣疼痛、針刺樣疼痛。入院查體：體溫：39.0℃，脈搏：112次/分，呼吸：21 次/分，血壓：137/70 mmHg。神志清楚，頭頸軀干四肢可見多發(fā)鮮紅色皮疹，兩側腋窩、頸部淋巴結捫及腫大。

入院后第1 天予以普瑞巴林膠囊 (75 mg) 每日2 次口服，酮咯酸氨丁三醇注射液 (1 ml, 15 mg)30 mg 每日1 次靜脈滴注，緩解神經(jīng)病理性疼痛，鹽酸阿米替林 (25 mg) 每日2 次，抗抑郁改善睡眠，吲哚美辛栓(0.1 g) 0.5 枚1 次直腸給藥解熱鎮(zhèn)痛等對癥治療。入院后第2 天，病人檢查結果示：超敏C 反應蛋白（全程）：CRP: 34.50 mg/L (H)；十二項細胞因子分析：IL-6: 33.81 pg/ml (H)，IL-10:49.97 pg/ml (H)，IL-5: 10.39 pg/ml (H)；腎功能六項：CysC: 1.77 mg/L (H)；肝功能十六項：ALT:163 U/L (H)；電解質(zhì)五項：K: 3.01 mmol/L (L)，Ca:1.90 mmol/L (L)；血常規(guī)：WBC: 12.61×109/L (H)，EO%: 0.218 (H)。胸部CT 示：①兩肺炎癥；兩側胸膜腔積液；②縱隔及兩側腋窩多發(fā)淋巴結；③心影增大；心包積液。結合病人檢驗結果和既往病史，考慮全身皮疹為過敏性藥疹，立即請皮膚科會診協(xié)助診療。入院后第3 天皮膚科會診意見診斷：藥物超敏反應綜合征可能性大。結合病人病史、近期用藥情況和檢驗結果，考慮病人為抗病毒藥物引起的藥物超敏反應。遵皮膚科會診意見予克林霉素磷酸酯注射液 (600 mg, 4 ml) 每日2 次靜脈滴注，枸地氯雷他定片 (0.8 mg) 每日1 次口服，維生素C注射液 (2 ml, 0.25 g) 每日1 次靜脈滴注，環(huán)磷腺苷(2 ml, 20 mg) 40 mg 每日1 次靜脈滴注。葡萄糖酸鈣注射液糾正電解質(zhì)紊亂，同時使用經(jīng)皮電刺激和偏振光照射治療，減少藥物使用。病人住院期間反復發(fā)熱，予以冰袋物理降溫、吲哚美辛栓 (0.1 g) 0.5枚直腸給藥、布洛芬片 (0.1 g) 2 片口服。入院后第8 天，病人經(jīng)抗過敏治療后癥狀緩解不明顯，仍伴有發(fā)熱，此時考慮病人可能為抗驚厥藥物引起的超敏反應，遂停用普瑞巴林。入院后第9 天，病人全身頭面軀干四肢皮疹顏色由鮮紅色轉為褐色。入院后第11 天，病人軀干四肢面部皮疹脫屑結痂，面頸部水腫消退。遵皮膚科會診意見予以病人膚寶乳膏 (40 g) 外用每日2 次，地奈德乳膏 (0.05%, 20 g) 外用每日2 次。入院后第12 天，病人再次出現(xiàn)全身軀干部四肢面部多發(fā)散在紅色皮疹伴脫屑、頭頸部水腫，給予注射用重組人II 型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白 (25 mg) 50 mg 皮下注射。病人注射TNF-α 拮抗劑后6 小時皮疹情況見圖1。

圖1 注射TNF-α 拮抗劑6 小時后皮疹情況

入院第13 天17:00 病人出現(xiàn)胸悶胸痛。查體：心率：113 次/分，呼吸：28 次/分，血壓：184/110 mmHg，PO2：100%，神志煩躁，聽診兩肺可聞及濕啰音。立即檢查血氣分析，結果示：K: 4.600 mmol/L (H)，結合余驗血結果：腦利鈉肽前體：pro-BNP: 2427.00 pg/ml (H)；肝功能十六項：AST: 49 U/L (H)，ALT: 98 U/L (H)；腎功能六項：CREA: 254 μmol/L (H)，超敏C 反應蛋白（全程）：CRP: 135.00 mg/L (H)，考慮急性腎損傷、急性左心衰、肝功能損害、肺部感染。給予去乙酰毛花苷注射液 (2 ml, 0.4 mg) 0.2 mg once 靜脈推注，硝酸甘油注射液(1 ml, 5 mg) 15 mg once 靜脈泵入，同時監(jiān)測生命體征，吸氧，經(jīng)以上處理，于19:34 病人神志清楚，胸悶癥狀較前稍有緩解，繼續(xù)吸氧對癥處理，轉入ICU 進行下一步治療。

病人注射TNF-α 拮抗劑后12 小時皮疹情況見圖2。

圖2 注射TNF-α 拮抗劑12 小時后皮疹情況

入院后14 天到ICU 隨訪，病人神志清楚，全身頭頸部軀干部下肢紅色皮疹消退，可見褐色皮疹后疤痕伴脫屑，雙上肢可見部分紅色斑片樣皮疹，較前明顯好轉。

病人注射TNF-α 拮抗劑后24 小時皮疹情況見圖3。

圖3 注射TNF-α 拮抗劑24 小時后皮疹情況

入院后第15 天至ICU 隨訪，病人回當?shù)刂委?。出院診斷為：①膿毒性休克；②全身多器官衰竭；③帶狀皰疹神經(jīng)痛；④肺炎伴重癥感染。

2.討論

回顧本病例的診療過程，病人入院時體溫39.0℃，全身面部軀干部四肢多發(fā)散在鮮紅色皮疹，伴頭頸部水腫、頸部腋窩淋巴結腫大，入院時考慮為藥物引起的單純藥疹。經(jīng)皮膚科會診，病人符合日本藥物評估小組診斷DIHS 診斷標準：①用藥3周后出現(xiàn)斑丘疹；②停用致病藥物后癥狀遷延2 周以上；③體溫≥38℃；④肝功能異常[谷丙氨酸轉氨酶 (ALT)≥100 U/L]或其他器官受累；⑤白細胞增多；⑥出現(xiàn)異型淋巴細胞；⑦嗜酸粒細胞增多；⑧淋巴結增大；⑨HHV-6 再激活，9 項標準中至少滿足7 項或滿足前5 項[5]?；仡櫜∈罚∪巳朐呵?0 天有口服抗病毒藥物、甲鈷胺、加巴噴丁、曲馬多、萘普生等用藥史。通過查閱文獻，常見的引起DIHS 的藥物為抗病毒藥、抗結核藥物和抗驚厥藥，因抗病毒藥物引起的藥物超敏反應更常見，抗驚厥藥物中以卡馬西平和苯巴比妥引起的超敏反應較常見，結合病人用藥史我們首先考慮其可能是由抗病毒藥物引起的DIHS。病人入院后依然使用普瑞巴林治療，在進行抗過敏、激素沖擊治療后病人臨床癥狀緩解不明顯，腎功能進一步惡化，直到停用普瑞巴林后，病人全身皮疹明顯緩解。此時考慮為病人入院前的藥物超敏反應是服用加巴噴丁引起，入院后病人依然服用普瑞巴林，經(jīng)查閱資料普瑞巴林和加巴噴丁同為GABA 類似物，推測病人可能對普瑞巴林也表現(xiàn)出交叉過敏反應。使用諾氏 (Naranjo's)藥物不良反應評估量表進行評估（見表1），得分為9 分[15]，依據(jù)量表標準不良反應相關性為肯定有關。

表1 諾氏 (Naranjo's) 藥物不良反應評估量表

超敏反應是由淋巴細胞介導的機體異常的免疫應答，主要分為4 型，藥物導致的超敏反應屬于特異性免疫范疇。目前研究結果認為DIHS 可能的發(fā)病機理主要有以下3 種：①具有特定遺傳背景的HLA 個體在接觸特定藥物時發(fā)生DIHS；②藥物毒性或免疫原性觸發(fā)機體的免疫系統(tǒng)導致了DIHS 的發(fā)生；③皰疹病毒(HHV-6、CMV、EBV 與HHV-7)的重新激活[16,17]。DIHS 的觸發(fā)因素可能是藥物刺激T 細胞導致潛伏在T 細胞的皰疹病毒基因組由靜止狀態(tài)再活化為異源性病毒[16]，病毒刺激T 細胞可和藥物交叉反應，隨后導致特異性T 細胞擴充，產(chǎn)生異常免疫應答。有研究發(fā)現(xiàn)抗驚厥藥物（如苯妥英鈉、卡馬西平等）在人體中會經(jīng)細胞色素450系統(tǒng)代謝產(chǎn)生有毒的芳香族環(huán)氧化物，再由環(huán)氧化物羥化酶分解為無細胞毒性的代謝物，而未經(jīng)分解的芳香族環(huán)氧化物可能會啟動特異性免疫反應導致DIHS，所以環(huán)氧化物羥化酶的缺乏也是發(fā)生DIHS的一項高危因素[18]。

目前臨床上對于DIHS 的治療方法主要為使用糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種球蛋白以及對癥處理。有研究表明早期、大量使用糖皮質(zhì)激素可以有效地控制病情，同時聯(lián)合大劑量丙種球蛋白可以減少糖皮質(zhì)激素的用量和減輕使用激素帶來的不良反應[19]。在DIHS 急性期應避免使用抗生素或非甾體抗炎藥，藥物間交叉反應可能加重臨床癥狀或使其復雜化。

加巴噴丁與普瑞巴林引起DIHS 較罕見，本例病人入院時否認過敏史，加上對于DIHS 的認識不足導致病人預后較差。針對本病例做出以下經(jīng)驗總結：對于有過抗病毒、抗驚厥藥物用藥史的病人，如用藥后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、器官功能障礙等DIHS相關表現(xiàn)，應及時停藥，鑒別診斷。對于明確引起病人超敏反應的藥物，若考慮為加巴噴丁引發(fā)的超敏反應，普瑞巴林和加巴噴丁同為GABA 類似物，也應警惕普瑞巴林可能存在潛在交叉過敏反應，一旦應用可能加重病人病情。病人入院時癥狀和實驗室檢查結果已明確提示藥物超敏反應，但前期治療還停留在對癥支持治療，沒有進行相應的護肝、護腎、預防心衰等綜合治療。后期應用地塞米松和TNF-α 拮抗劑（重組人II 型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白）后皮疹有所改善，但對于器官衰竭情況無明顯改善。因此，對于DIHS 病人，一定應盡早開始激素沖擊治療并聯(lián)合大劑量丙種球蛋白靜滴，聯(lián)合重要器官保護的綜合治療，否則后期多器官衰竭難以逆轉。病人后期出現(xiàn)嚴重的肺部感染并發(fā)了膿毒性休克，帶狀皰疹的病人免疫力較低，治療過程中應注意行免疫增強治療，并及時糾正感染以改善預后。有研究表明HLA-B×1502 基因型檢測可以有效預測抗驚厥藥物引起的DIHS，尤其在預測卡馬西平引起的DIHS 中相關性明顯，在因抗驚厥藥物引起超敏反應的病人可以考慮進行HLAB×1502 基因型檢測盡早診斷或預測[20]。有研究報道采用斑貼試驗成功檢測病人對加巴噴丁出現(xiàn)皮疹即過敏反應，也可以考慮采用斑貼試驗輔助診斷[14]。加巴噴丁和普瑞巴林致DIHS 發(fā)生率低，但全身反應重、易反復、致死率高。因此，非必要時，不建議兩藥聯(lián)合使用以減少DIHS 風險，當病人在使用加巴噴丁或普瑞巴林期間出現(xiàn)高熱、皮疹、臟器功能損傷時，應高度警惕DIHS 并立即停藥，盡早進行大劑量激素沖擊治療并聯(lián)合大劑量丙種球蛋白處理，TNF-α 拮抗劑（重組人II 型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白）治療也有明顯療效。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。