范文甜，許亞欣，劉藝珂，陳春紅

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 保定 071000)

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和國民生活方式的轉(zhuǎn)變，心血管疾病已經(jīng)成為危害國民健康的重大公共衛(wèi)生問題。根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2021》顯示，急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的發(fā)病率總體呈上升趨勢，具有較高的致死率及致殘率[1]。短時間內(nèi)開通罪犯血管，恢復(fù)心肌灌注是STEMI救治的核心環(huán)節(jié)，然而經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon，NRP)的發(fā)生大大削弱了臨床獲益，是惡性心律失常、心力衰竭及再發(fā)心肌梗死等重大心血管事件的有力預(yù)測指標。據(jù)報道，在擇期PCI患者中，NRP的發(fā)生率為0.6%～5%，但在接受急診PCI的患者中其發(fā)病率更高，可達50%[2]。

1 NRP的定義及分類

冠狀動脈機械性梗阻解除后，在除外血栓、夾層、痙攣及殘余狹窄的情況下，冠狀動脈前向血流心肌梗死溶栓治療試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)≤2級稱為無復(fù)流。

依據(jù)NRP發(fā)生的具體條件將其分為：(1)實驗性NRP，在實驗條件下通過構(gòu)建急性心肌缺血再灌注模型所觀察到的NRP；(2)心肌梗死再灌注NRP，急性心肌梗死患者通過藥物或機械方法使血管再通時觀察到的NRP；(3)血管造影NRP，在常規(guī)PCI過程中產(chǎn)生的NRP。依據(jù)病理生理學(xué)將其分為：(1)結(jié)構(gòu)性NRP，微血管解剖結(jié)構(gòu)受到破壞造成不可逆性心肌細胞損傷；(2)功能性NRP，解剖結(jié)構(gòu)完整的微血管由于痙攣和(或)栓塞導(dǎo)致的可逆性損傷。

2 NRP的病理機制

2.1 已存在的冠狀動脈微循環(huán)障礙

冠狀動脈粥樣硬化的不同階段均會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，影響冠狀動脈微循環(huán)。彌漫性冠狀動脈粥樣硬化使動脈灌注壓降低，導(dǎo)致血管舒張功能受損及血管張力改變，使狹窄遠端的微血管發(fā)生重塑[3]，限制心肌血運重建的有效性。

2.2 缺血性損傷

Kloner等[4]發(fā)現(xiàn)阻斷狗冠狀動脈血流90 min后，缺血區(qū)心肌組織發(fā)生嚴重的微血管損傷，并伴隨毛細血管管腔阻塞、內(nèi)皮腫脹、紅細胞外滲等，微血管損傷的程度與缺血時間成正比。缺血期間，離子泵功能的喪失引發(fā)滲透壓的改變，導(dǎo)致間質(zhì)水腫壓迫冠狀動脈微循環(huán)[5]。同時，缺血時心肌周細胞介導(dǎo)的毛細血管收縮可能是導(dǎo)致微血管灌注減少的原因之一[6]。

2.3 再灌注損傷

當缺血時間>3 h，冠狀動脈再灌注可導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細胞損傷，毛細血管壁變薄，細胞間連接消失，心肌內(nèi)出血明顯。再灌注時，血小板和中性粒細胞大量涌入缺血區(qū)，停滯于毛細血管導(dǎo)致微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)。同時活化的中性粒細胞、血小板產(chǎn)生強烈的炎癥反應(yīng)，釋放大量氧自由基、血管活性物質(zhì)和蛋白酶，導(dǎo)致微循環(huán)血管重塑和心肌細胞直接損傷[7]。

2.4 遠端微血管栓塞

PCI術(shù)中脫落的栓子或動脈粥樣硬化斑塊破裂形成微血栓引起微循環(huán)阻塞。當超過一半的冠狀動脈毛細血管阻塞時，心肌灌注開始下降。遠端血栓栓塞可導(dǎo)致遠端血管阻力增加，促進炎性物質(zhì)和血管收縮物質(zhì)的大量釋放，損害冠狀動脈微血管循環(huán)[8]。

2.5 個體易感性

個體易感性可能是由于先天遺傳或后天因素造成的。腺苷A2A受體基因1976C>T多態(tài)性和各種離子通道可以增加NRP和微循環(huán)功能障礙的易感性[9]。心血管危險因素如糖尿病、高血壓、高脂血癥和吸煙已被證明會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，與微循環(huán)功能障礙的發(fā)病率增加相關(guān)[10]。

3 NRP的預(yù)測因素

從預(yù)防角度來看，早期識別高危患者、制定個體化防治方案是有益的。CHA2DS2-VASc評分是臨床上用于評估心房顫動患者卒中風(fēng)險的分層方法，其組成成分中包含冠心病、微血管功能障礙的危險因素，研究[11]證實，CHA2DS2-VASc評分是NRP發(fā)生風(fēng)險的獨立預(yù)測因子。SYNTAX評分是臨床選用血運重建方式的評分工具，SYNTAX-Ⅱ評分在原有基礎(chǔ)上增加了多項臨床指標，研究[12]證實，SYNTAX評分和SYNTAX-Ⅱ評分均是NRP發(fā)生的獨立危險因素，對NRP有預(yù)測價值。壞死的心肌細胞通過誘發(fā)強烈的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加重缺血再灌注損傷，導(dǎo)致心室重構(gòu)。研究[13]證實，中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞比值、高敏C反應(yīng)蛋白、淋巴細胞與單核細胞比值等炎癥指標對NRP發(fā)生有預(yù)測價值。血小板活化在介導(dǎo)遠端微血管栓塞中有著至關(guān)重要的作用，平均血小板體積和血小板分布寬度作為反映血小板活化的相關(guān)指標可以預(yù)測NRP的發(fā)生[14]。內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)通過促進冠狀動脈微血管劇烈收縮、刺激彈性蛋白酶釋放使內(nèi)皮細胞水腫加重冠狀動脈微循環(huán)障礙，導(dǎo)致NRP發(fā)生。研究[15]證實，ET-1水平的升高是NRP的獨立預(yù)測因子。血糖水平的急劇升高將導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、全身炎癥、高凝狀態(tài)和細胞凋亡，從而參與NRP的發(fā)生發(fā)展。有研究[16]表明，應(yīng)激性高血糖是NRP的獨立預(yù)測因素。由于NRP復(fù)雜的病理機制，目前仍缺乏最佳治療方案，因此早期識別及預(yù)防尤為重要。

4 NRP的防治手段

4.1 限制缺血時間

缺血持續(xù)時間是影響微血管損傷程度及其預(yù)后的重要影響因素。在臨床層面上，限制缺血持續(xù)時間、早期血運重建是改善急性心肌梗死患者預(yù)后的實用措施，將直觀減少心肌梗死面積和預(yù)防微循環(huán)功能障礙。在社會層面上，規(guī)范化胸痛中心的建設(shè)和胸痛急救理念的普及是核心環(huán)節(jié)。

4.2 藥物治療

β受體阻滯劑：β受體阻滯劑通過阻斷β1受體降低心率、血壓、心肌收縮力來減少心肌耗氧量，進而改善缺血，保護心肌細胞。研究[17]顯示，美托洛爾在既往心血管保護的基礎(chǔ)上還能通過抑制中性粒細胞-血小板聚集發(fā)揮抗炎作用，減少NRP和心肌梗死面積。METOCARD-CNIC研究[18]證實，美托洛爾改善了STEMI患者的左室射血分數(shù)和心肌梗死面積(26.5±15.3 vs 32.0±22.2，P=0.012)，降低了NRP的發(fā)生風(fēng)險。

腺苷：腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷，通過刺激A2受體舒張冠狀動脈血管和調(diào)節(jié)交感神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，使心肌供血增加。此外，腺苷還有抑制中性粒細胞-血小板聚集、抗心肌細胞凋亡和促進血管生成的作用，可限制再灌注損傷[19]。REOPEN-AMI研究[20]表明，STEMI患者在血栓抽吸后冠狀動脈內(nèi)給予高劑量腺苷可改善ST段回落和左心室重構(gòu)，降低NRP和30 d內(nèi)主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生率。腺苷在改善無復(fù)流和再灌注損傷方面存在顯著益處，但對其能否改善臨床結(jié)局仍需多中心、大規(guī)模研究。

尼可地爾：尼可地爾是一種ATP敏感的鉀通道開放劑，一方面通過激活血管平滑肌和線粒體上的K+-ATP通道，引起外周動脈和冠狀動脈阻力血管擴張[21]，另一方面通過代謝產(chǎn)生的一氧化氮激活鳥苷酸環(huán)化酶，發(fā)揮硝酸鹽類的擴血管作用和心臟保護作用[22]。有研究[23]證實，PCI治療時給予尼可地爾使STEMI患者NRP發(fā)生率降低34.3%，住院期間MACE發(fā)生率降低15.6%。此外，另一項研究表明，PCI術(shù)前早期使用尼可地爾不僅能降低NRP發(fā)生率(9.2% vs 26.3%，P=0.001)，還能減少心肌梗死面積(26.5±17.1 vs 32.4±19.3，P=0.022)[24]。這提示尼可地爾不僅能舒張冠狀動脈微循環(huán)，還和保護微血管完整性，改善心肌功能相關(guān)。

硝普鈉：硝普鈉能通過直接釋放一氧化氮擴張人體冠狀動脈和外周微循環(huán)，還能抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)以及增加側(cè)支血流，達到改善微循環(huán)血流量的目的。有研究[25]證實，在PCI術(shù)中預(yù)防性使用硝普鈉可改善左心室舒張末期內(nèi)徑和左心室射血分數(shù)，減少NRP和MACE的發(fā)生。

腎上腺素：腎上腺素能受體參與調(diào)節(jié)冠狀動脈血管緊張性，而冠狀動脈內(nèi)注射腎上腺素能通過刺激β受體使冠狀動脈血管充血擴張，發(fā)揮強大的擴血管作用。研究[26]表明，冠狀動脈內(nèi)注射腎上腺素使難治性無復(fù)流患者冠狀動脈血流量、左心室射血分數(shù)及ST段回落顯著改善，30 d內(nèi)MACE顯著減少(35.7% vs 81.25%，P=0.03)。另一項隨機對照試驗[27]證實，腎上腺素對難治性無復(fù)流患者冠狀動脈末梢血流的改善程度大于腺苷(69.1% vs 52.7%，P=0.04)。目前，冠狀動脈內(nèi)注射腎上腺素在治療難治性無復(fù)流上存在顯著益處。

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑通過抑制血小板聚集和黏附，減少微循環(huán)血栓形成，改善心肌灌注，降低無復(fù)流的發(fā)生。On-TIME2研究[28]發(fā)現(xiàn)，再灌注前啟動大劑量替羅非班治療可改善STEMI患者PCI術(shù)后的ST段回落及臨床結(jié)果，且不增加出血風(fēng)險。在當代研究中，對于充分接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑僅被作為救助治療。歐洲心臟病學(xué)會指南建議，對存在NRP或血栓并發(fā)癥的患者，應(yīng)考慮應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(Ⅱa類推薦，證據(jù)C級)[29]。

鈣通道拮抗劑：鈣通道拮抗劑通過阻斷L型鈣離子通道，抑制心肌細胞和血管平滑肌收縮，舒張冠狀動脈血管，降低心肌耗氧量，減少心肌損傷。一項研究[30]表明，維拉帕米/地爾硫卓的應(yīng)用可以降低NRP和6個月MACE的發(fā)生率，并可減少冠狀動脈微血管內(nèi)皮痙攣。

他汀類藥物：他汀類藥物不僅能穩(wěn)定斑塊、抑制血小板聚集，還通過增加內(nèi)皮依賴性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的生物利用度減輕氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮細胞功能。有研究[31]證實，PCI術(shù)前應(yīng)用負荷量阿托伐他汀80 mg可顯著降低NRP發(fā)生率(27% vs 63%，P≤0.0001)。

中醫(yī)中藥：復(fù)方丹參滴丸具有緩解心肌缺血、改善內(nèi)皮細胞功能以及減少細胞凋亡的作用，研究[32]證實，長期口服復(fù)方丹參滴丸能降低STEMI患者NRP發(fā)生率。通心絡(luò)膠囊具有益氣活血、化淤通絡(luò)、抗炎、抗栓以及降脂等作用，有研究[33]證實，通心絡(luò)膠囊可降低無復(fù)流患者微循環(huán)障礙的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。中藥預(yù)處理防治NRP的作用已得到廣泛認可，是改善冠狀動脈微循環(huán)障礙的新選擇。

其他藥物：胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽通過抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激以及促進新生血管形成改善冠狀動脈微循環(huán)，可有效治療冠狀動脈無復(fù)流[34]。山莨菪堿是一種生物堿，通過防止細胞內(nèi)鈣超載、提升冠狀動脈灌注壓以及抑制氧自由基形成等改善冠狀動脈微循環(huán)，研究[35]證實，山莨菪堿可改善心肌灌注和臨床預(yù)后。

4.3 非藥物治療

血栓抽吸：盡管早期研究發(fā)現(xiàn)血栓抽吸能改善心肌灌注，但在后來研究[36]中證實，血栓抽吸并不能降低STEMI患者6個月MACE發(fā)生率，且會增加30 d腦卒中的發(fā)生風(fēng)險。歐洲心臟病學(xué)會指南已不將血栓抽吸作為常規(guī)操作(Ⅲ類推薦)[29]。

遠端血栓保護裝置：遠端血栓保護裝置能有效回收血栓碎片，降低NRP發(fā)生率，但對冠狀動脈微循環(huán)血流量、梗塞范圍及臨床結(jié)果無改善，這可能和PCI術(shù)中栓子體積小、數(shù)量多相關(guān)[37]。但近期的一項隨機對照研究[38]證實，遠端血栓保護裝置可降低高血栓負荷STEMI患者的NRP和MACE發(fā)生率。因此，對于高血栓負荷患者，選擇性使用遠端血栓保護裝置對預(yù)防無復(fù)流有益。

延遲支架置入術(shù)：研究[39]證實，延遲支架置入術(shù)降低了STEMI患者血運重建后NRP發(fā)生率，但對復(fù)發(fā)心肌梗死、心力衰竭及死亡等復(fù)合終點無改善。目前關(guān)于延遲支架的效果仍存在爭議。

缺血后適應(yīng)：缺血后適應(yīng)是在冠狀動脈再灌注開始時，通過反復(fù)、短暫的缺血再灌注刺激增加心肌對持續(xù)缺血的耐受性。有研究[40]證實，缺血后適應(yīng)在降低STEMI患者NRP發(fā)生率，改善心肌灌注上有顯著的獲益。但DANAMI-3-iPOST研究[41]表明，缺血后適應(yīng)對STEMI患者心力衰竭或死亡等主要終點無改善。通過對遠離心臟的組織進行反復(fù)、短暫的缺血再灌注刺激可以建立遠程缺血適應(yīng)(remote ischemic conditioning，RIC)。RIC能減輕心肌再灌注損傷，被認為是一種新的心臟保護策略。然而，最近的CONDI-2/ERIC-PPCI實驗表明，RIC并不能改善STEMI患者的心肌梗死面積和臨床結(jié)局，關(guān)于其臨床應(yīng)用存在爭議[42]。

壓力控制間歇性冠狀竇閉塞(pressure-controlled intermittent coronary sinus occlusion，PICSO)：通過間歇性的阻斷冠狀動脈竇流出，促進血流的重新分配，改善冠狀動脈微循環(huán)灌注。OxAMI-PICSO實驗[43]表明，冠脈微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)>40的STEMI患者經(jīng)PICSO治療后心肌梗死面積顯著減少。此外，另一項研究[44]證實，PICSO可使前壁STEMI患者的術(shù)前TIMI血流分級和術(shù)后5 d心肌梗死面積改善。PICSO可能是STEMI患者改善冠狀動脈微循環(huán)障礙的一種新策略。

5 總結(jié)與展望

隨著STEMI發(fā)病率的增加及PCI的廣泛開展，NRP的發(fā)病率越來越高。早期識別高?；颊撸o予個體化防治方案仍是臨床關(guān)注的重點，目前藥物治療和器械治療的綜合使用在減少NRP上已經(jīng)取得了一定成效。然而，NRP作為一個多因素的復(fù)雜現(xiàn)象，更加科學(xué)、高效、規(guī)范的防治策略仍需進一步研究。在未來，有必要對NRP的病理生理學(xué)進行精心設(shè)計的大規(guī)模研究，以進一步制定有效的預(yù)防措施和治療策略，從而改善患者預(yù)后。