張雪 宋潔 邵雪

慢加急性肝衰竭(ACLF)是以急性失代償、器官衰竭、短期高死亡率為臨床特點(diǎn)的一類肝臟疾病[1]。目前,肝移植是治療中ACLF最有效的挽救性治療方法,其90 d生存率高達(dá)85 %[2-3]。雖然人工肝治療是一種有效的輔助治療支持方式,但不能代替內(nèi)科綜合治療、營養(yǎng)支持治療以及肝移植手術(shù)[4]。所以盡早預(yù)測(cè)人工肝治療ACLF短期預(yù)后對(duì)患者后續(xù)治療的進(jìn)展有很高的指導(dǎo)價(jià)值。COSSH-ACLF在HBV-ACLF患者中具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值[5];血清中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)與肝臟疾病的免疫反應(yīng)相關(guān),但很少有研究指出NLR在ACLF短期預(yù)后中的作用[6];甲胎蛋白(AFP)在肝癌、肝硬化、肝炎等疾病中常被視為一個(gè)重要的血清標(biāo)志物,其在ACLF短期預(yù)后中的評(píng)估預(yù)測(cè)作用尚未給出明確的答復(fù)[7]。本研究對(duì)260例成功接受人工肝治療的ACLF患者展開回顧性研究,探討COSSH ACLF評(píng)分聯(lián)合NLR、AFP對(duì)人工肝治療ACLF短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值,旨在為臨床治療提供理論指導(dǎo)。

資料與方法

一、一般資料

回顧性選取2020年2月—2022年1月在吉林大學(xué)第二醫(yī)院成功接受人工肝治療的ACLF患者260例,作為治療組。基于患者治療90 d后是否存活,將治療組患者分為生存組236例和死亡組24例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[8];②均于我院成功接受人工肝治療;③有完整的臨床資料,通過門診、住院、電話隨訪時(shí)間大于90 d,且有完整的隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、免疫相關(guān)疾病等的患者;②合并有心、肺、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者;③患有惡性腫瘤者;④曾經(jīng)接受過肝切除或肝移植手術(shù)者。另選取同期在我院進(jìn)行健康體檢的志愿者260例作為對(duì)照組。所有對(duì)象均簽署知情同意書,且本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、研究方法

(一) 治療方法

所有納入的患者都在住院后進(jìn)行常規(guī)內(nèi)科治療。采用DX-10血液凈化機(jī)(珠海健帆,商品編號(hào):ECS001193)和FX80高流量透析器(德國費(fèi)森尤斯)實(shí)施人工肝血漿置換術(shù)。根據(jù)ACLF病情的嚴(yán)重程度、治療效果及所清除致病因子的分子量、半衰期、體內(nèi)分布及血漿中的濃度,個(gè)體化制訂治療方案。每周進(jìn)行2～3次血漿置換,單次單重置換劑量為患者血漿容量的1～1.5倍,5～7次為1個(gè)療程。

(二) 血清指標(biāo)

收集治療組入院當(dāng)天和對(duì)照組體檢當(dāng)天的靜脈血,將樣本放入37 ℃水溫箱,待血液自動(dòng)凝固后,放入離心機(jī)配平,以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心5 min,分離得到血清。采用雙抗體夾心ELISA法定量測(cè)定血清AFP含量(試劑盒購于上海康朗生物科技有限公司);采用HA-360全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(艾康生物技術(shù)有限公司)檢測(cè)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞;采用邁瑞B(yǎng)S-280全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清總膽紅素(TBil)、肌酐(Cr);采用凝固法檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)(試劑盒購于上海吉雅生物科技有限公司);采用免疫層析法定量檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)(試劑盒購于北京中檢安泰診斷科技有限公司)。以上檢測(cè)嚴(yán)格按照儀器說明書和試劑盒說明書操作。收集治療組和對(duì)照組的AFP、NLR檢測(cè)結(jié)果,另收集治療組 TBil,Cr,CRP、INR檢測(cè)結(jié)果。

(三) 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1. NLR:中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比。

2. 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR):凝血酶原時(shí)間與正常對(duì)照凝血酶原時(shí)間之比的ISI次方(ISI:國際敏感度指數(shù))。

3. 終末期肝病模型(MELD)評(píng)分:是以肌酐、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、膽紅素結(jié)合肝硬化病因來評(píng)價(jià)慢性肝病患者肝功能儲(chǔ)備及預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)。評(píng)分公式為MELD=3.78×ln [TBil (mg/dL)] + 11.2 × ln[INR] + 9.57 × ln[Cr (mg/dL)] + 6.43,分值越高,表明病情越嚴(yán)重。

4. COSSH ACLF評(píng)分:0.741 × INR + 0.523 × HBV-SOFA + 0.026 × 年齡 + 0.003 ×[TBil (mg/dL)],分值越高,表明病情越嚴(yán)重。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、治療組和對(duì)照組一般資料分析

由表1可知,兩組在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明兩組之間具有可比性。

表1 治療組和對(duì)照組一般資料分析

二、治療組和對(duì)照組COSSH ACLF評(píng)分、NLR和AFP比較

治療組的COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP均顯著高于對(duì)照組(P<0.05),見表2。

表2 COSSH ACLF評(píng)分、NLR和AFP在治療組和對(duì)照組中的差異

三、COSSH ACLF評(píng)分、NLR和AFP在生存組和死亡組中的差異

由表3可知,生存組的COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP均顯著低于死亡組(P<0.05)。

表3 COSSH ACLF評(píng)分、NLR和AFP在生存組和死亡組中的差異

表4 人工肝治療ACLF短期預(yù)后的單因素分析

四、人工肝治療ACLF短期預(yù)后的單因素分析

人工肝治療ACLF短期預(yù)后與年齡、性別、BMI無明顯相關(guān)性(P>0.05);人工肝治療ACLF短期預(yù)后與TBil、Cr、CRP、INR、MELD有關(guān)(P<0.05)。

五、人工肝治療ACLF短期預(yù)后的多因素logistic回歸分析

以人工肝治療ACLF 90 d后是否死亡為因變量,COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP、TBil、Cr、CRP、INR、MELD為自變量,進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果表明,COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP、TBil、Cr、CRP、INR、MELD均為ACLF患者短期不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表5。

表5 人工肝治療ACLF短期預(yù)后的多因素logistic回歸分析

六、COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP單獨(dú)預(yù)測(cè)短期預(yù)后的曲線下面積(AUC)分別為0.733、0.798、0.794;三者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.877。COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP聯(lián)合預(yù)測(cè)ACLF短期預(yù)后的價(jià)值顯著高于單獨(dú)預(yù)測(cè)的價(jià)值(P<0.05),見表6和圖1。

圖1 COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)短期預(yù)后的ROC曲線分析

表6 COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

討 論

目前,人工肝治療和肝移植法均為ACLF的有效治療手段,但由于肝源有限且肝移植的禁忌證較多,人工肝治療法成為大多數(shù)人選擇的治療措施[9]。但是該療法作為一種應(yīng)急性治療,在部分患者中的表現(xiàn)無法達(dá)到預(yù)期效果,不能發(fā)揮解毒、合成、分泌和轉(zhuǎn)化生物活性物質(zhì)的功能,預(yù)后效果差[10]。本研究結(jié)果顯示,ACLF患者的COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP顯著高于健康人群(P<0.05),且人工肝治療后,死亡組的COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP顯著高于死亡組(P<0.05),表明COSSH ACLF、NLR、AFP與人工肝治療ACLF患者短期預(yù)后有顯著相關(guān)性。究其原因,ACLF患者的免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等進(jìn)入肝組織,可引起機(jī)體免疫功能損害及炎癥破壞,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞大量分泌,所以大量的中心粒細(xì)胞和少量的淋巴細(xì)胞導(dǎo)致ACLF患者的NLR提升[11]。同時(shí),淋巴細(xì)胞對(duì)疾病發(fā)展中所產(chǎn)生的全身炎癥有一定的調(diào)節(jié)作用,目前已有文獻(xiàn)報(bào)道指出,ACLF可能會(huì)造成外周血淋巴細(xì)胞的消耗。另外,如果成年人出現(xiàn)了AFP升高,通常就是說明肝臟有再生,所以肝硬化的患者有可能出現(xiàn)AFP升高。

此外,我們發(fā)現(xiàn)人工肝治療ACLF短期預(yù)后與血清TBil、Cr、INR、MELD評(píng)分、CRP相關(guān)(P<0.05)。由于ACLF患者的肝臟或肝細(xì)胞損傷,導(dǎo)致直接膽紅素偏高。若肝細(xì)胞損傷后不能把合成的直接膽紅素正常排放到膽道,就會(huì)使得直接膽紅素滯留在肝臟并與肝臟的其他代謝產(chǎn)物逆流滲入到毛細(xì)血管中,使得血液中的直接膽紅素升高,進(jìn)而引起TBil升高[12]。ACLF很容易導(dǎo)致患者的腎功能減退,導(dǎo)致流經(jīng)腎臟的血液減少,腎臟血流灌注不足,血液中血肌酐、尿素氮等代謝廢物不能有效地經(jīng)過腎臟濾過而引起血肌酐升高[13]。由于肝臟是合成許多凝血因子的重要器官,肝硬化和其他慢性肝病患者因肝細(xì)胞受損和(或)纖維增生導(dǎo)致肝細(xì)胞功能受損,引起肝依賴性凝血因子的合成減少,從而導(dǎo)致凝血功能障礙,可表現(xiàn)為凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)延長和INR的升高[14]。CRP是人體的一種急性蛋白,且為非特異性炎癥標(biāo)志物。由于ACLF患者體內(nèi)存在炎癥,所以引起CRP水平的增高[15]。

本研究多因素回歸分析結(jié)果表明,TBil、INR、COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP為人工肝治療ACLF短期預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。通過ROC曲線分析COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP對(duì)ACLF短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果指出COSSH ACLF評(píng)分單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC為0.733,靈敏度和特異性為0.710、0.753;NLR單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC為0.798,靈敏度和特異性為0.815、0.767;AFP單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC為0.794,靈敏度和特異性為0.821、0.762;三者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.877,靈敏度和特異性分別達(dá)到了0.906、0.861,均高于三者單獨(dú)預(yù)測(cè)短期預(yù)后的效果(P<0.05)。表明COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP聯(lián)合檢測(cè)可顯著提高對(duì)人工肝治療ACLF短期預(yù)后的評(píng)估效果。

綜上所述,人工肝治療ACLF短期預(yù)后與TBil、Cr、、INR、MELD評(píng)分、CRP、COSSH ACLF評(píng)分、NLR和AFP相關(guān);其中TBil、INR、COSSH ACLF評(píng)分、NLR、AFP為人工肝治療ACLF短期預(yù)后的危險(xiǎn)因素。COSSH ACLF評(píng)分、NLR和AFP的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)患者的短期預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。