吳亞嶺 姚敏 秦澄

國(guó)內(nèi)報(bào)道的藥物性肝損傷(DILI)病例呈逐年遞增態(tài)勢(shì),約有超3萬(wàn)余種的藥物及化學(xué)制品可能引起肝臟損傷,新獲批上市的藥品中也具有潛在的肝毒性[1-3]。DILI肝衰竭(DILF)指的是藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或功能失代償?shù)膰?yán)重疾病[4-5]。在臨床實(shí)踐中,因藥物引起的肝損傷尚無(wú)可應(yīng)用的特異生物標(biāo)志物來(lái)協(xié)助診斷,DILF在不同地區(qū)也有著不同的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往大量研究調(diào)查得出多數(shù)DILI患者預(yù)后良好,不過(guò)一旦病例出現(xiàn)肝功能衰竭,病死率則較高[6-7]。國(guó)外指南推薦對(duì)于DILF病例緊急納入肝移植,國(guó)內(nèi)肝移植率較低,同時(shí)確診為DILF的病例通常預(yù)后不佳,需引起我們的重視[8]。本次研究旨在結(jié)合近年來(lái)DILF的研究熱點(diǎn),探討DILI患者發(fā)生DILF的危險(xiǎn)因素,并對(duì)預(yù)后情況進(jìn)行分析,為患者的早期診治以及預(yù)后改善提供幫助。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2015年1月—2022年12月期間南通市腫瘤醫(yī)院診斷為DILI和肝衰竭的住院患者,其中DILI 221例,男性97例、女性124例,年齡46(37, 60)歲;DILF 32例,男性17例、女性15例,年齡47(40, 58)。納入標(biāo)準(zhǔn):DILI、DILF診斷符合要求[9-10]。排除標(biāo)準(zhǔn):①RUCAM評(píng)分<3分;②用藥史不詳。

二、研究方法

應(yīng)用Beckman Coulter公司LH750型血球分析儀(USA)檢測(cè)血細(xì)胞;Hitachi公司7600型全自動(dòng)生化儀(日本)檢測(cè)血生化指標(biāo);C3510型凝血分析儀(濟(jì)南格利特科技有限公司)檢測(cè)凝血功能指標(biāo)。觀察納入病例臨床表現(xiàn),根據(jù)既往文獻(xiàn)資料,判別AILF患者臨床結(jié)局:好轉(zhuǎn)、惡化[10]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS 24.0作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,α=0.05。根據(jù)資料類型,選擇Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、獨(dú)立t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)。多因素logistic回歸分析探討影響DILI患者肝衰竭發(fā)生以及DILF預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

結(jié) 果

一、用藥情況

DILI患者用藥情況為中藥/中成藥120例(58.4 %)、抗結(jié)核藥物37例(16.7 %)、感冒藥29例(13.1 %)、抗腫瘤藥物11例(5.0 %)、降血脂藥物7例(3.2 %)、抗甲狀腺藥物5例(2.3 %)、神經(jīng)精神類藥物4例(1.8 %)及其他藥物8例(3.6 %);DILF患者用藥情況為抗結(jié)核藥物14例(43.7 %)、中藥/中成藥12例(37.5 %)、感冒藥2例(6.2 %)以及抗腫瘤藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、精神類藥物、降血壓藥各1例(3.1 %)。

二、DILI、DILF臨床資料單因素分析

如表1所述,單因素分析得出DILI患者HBV感染、抗結(jié)核藥物、WBC、AST、TBil、血氨、INR及MELD評(píng)分低于DILF患者,而DILI患者PLT、PTA高于DILF患者,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 DILI、DILF臨床資料[%, M(P25, P75)]比較

三、DILI發(fā)生肝衰竭多因素分析

將肝功能、凝血功能等反映肝損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)除外,將表1單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素分析,提示HBV感染、WBC升高及PLT減少為DILI發(fā)生肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

四、不同臨床結(jié)局DILF患者臨床資料單因素分析

DILF患者系統(tǒng)治療后好轉(zhuǎn)、惡化病例分別為14例、18例。如表2所述,單因素分析得出好轉(zhuǎn)、惡化DILF患者ALT、TBil、Scr、PTA、INR、MELD評(píng)分等比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 不同臨床結(jié)局DILF患者臨床資料[%, M(P25, P75)]比較

五、DILF預(yù)后多因素分析

基于表2中單因素分析結(jié)果,將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素分析,結(jié)果提示低PTA 是DILF患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

討 論

在國(guó)內(nèi),DILI是除慢性乙型肝炎外最常見的慢性肝病類型,常見病因包括中藥/中成藥、抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物等[11]。探討DILI患者發(fā)生DILF的危險(xiǎn)因素,并對(duì)不同DILF預(yù)后情況進(jìn)行分析,能有助于早期發(fā)現(xiàn)肝衰竭等危重病例,從而及早干預(yù),改善臨床結(jié)局。

流行病學(xué)顯示,因中藥/中成藥引起的肝損傷相關(guān)病例呈逐年上升趨勢(shì),這與藥物用量日益增加有關(guān)。另外,我國(guó)還是結(jié)核病高發(fā)國(guó)家,治療方案常采用多藥聯(lián)合治療,同時(shí)治療周期較久,整個(gè)抗結(jié)核過(guò)程中易出現(xiàn)肝損傷[12-13]。在比較DILI、DILF患者臨床資料時(shí)發(fā)現(xiàn),后者抗結(jié)核藥物服用例數(shù)占比顯著高于前者,這是值得臨床重視的。

研究隨后通過(guò)多因素分析的方法發(fā)現(xiàn),HBV感染、WBC升高及PLT減少為DILI發(fā)生肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鄧蘭等[14]發(fā)現(xiàn),乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性患者中的藥物相關(guān)重型肝炎的發(fā)病率高于抗原陰性者。這與本次研究結(jié)論是類似的,表明HBV感染患者需要重視DILF的發(fā)生,做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。另外,DILI存在WBC升高、PLT減少傾向時(shí),患者發(fā)生肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)升高。因此,在DILI診治過(guò)程中發(fā)生上述兩項(xiàng)血細(xì)胞指標(biāo)異常時(shí),提示臨床醫(yī)師需重視患者病情變化。DILF患者預(yù)后不佳,本次研究中過(guò)半AILF病例出現(xiàn)病情惡化,與既往研究結(jié)論類似[15]。多因素分析表明,低PTA是DILF預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這說(shuō)明了凝血功能顯著異常有助于預(yù)測(cè)AILF患者的預(yù)后情況。

總之,DILI患者發(fā)生肝衰竭存在著多項(xiàng)危險(xiǎn)因素,包括WBC升高及PLT減少。HBV感染病例服用抗結(jié)核藥、中藥/中成藥等高風(fēng)險(xiǎn)致肝損傷藥物時(shí),需要警惕AILF的發(fā)生。另外,AILF患者存在凝血功能異常時(shí),往往預(yù)后較差。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。