魏峰 王劍 施健 魏玨

失代償性肝硬化是以腹水、靜脈曲張破裂出血、肝性腦病為臨床特征的慢性肝病,是終末期肝病患者的重要死亡因素之一[1-2]。Child-Turcotte-Pugh(CTP)和終末期肝病模型(MELD)評分目前均已在臨床中用來評估肝硬化患者的預(yù)后[3]。MELD評分相較于CTP評分可以更準確地預(yù)測肝硬化患者的生存及嚴重程度,但是它不能完全反映腹水、肝性腦病或靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥對患者的預(yù)后影響。門靜脈壓力的增加與肝硬化患者靜脈曲張出血、腹水和死亡密切相關(guān)[4]。肝靜脈壓力梯度(HVPG)的測量是評估肝硬化嚴重程度和預(yù)后評價的有效工具[5-6]。然而,HVPG在預(yù)測失代償性肝硬化患者長期死亡率方面的作用存在爭議[7-8]。本研究旨在探討 HVPG 對失代償性肝硬化患者預(yù)后評估的作用。

資料與方法

一、研究對象

選取2016年9月至 2020年12月就診于上海長征醫(yī)院消化內(nèi)科的非重癥失代償性肝硬化患者。所有患者既往有肝硬化的組織學(xué)證據(jù)或根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查診斷為肝硬化。排除標準為使用血管活性藥物、確診或疑似為原發(fā)性肝癌、繼發(fā)性肝癌等惡性肝占位性病變者、膽紅素水平高于10 mg/dL、代償性肝硬化,以及28 d內(nèi)失訪?；颊卟慌浜隙鳫VPG 測量失敗或測量不準確的患者也被排除在本研究之外。最終,所有患者隨訪持續(xù)至2022年10月30日。本研究方案經(jīng)由上海市同仁醫(yī)院倫理委員會批準通過,所有患者均被告知本研究的目的、HVPG 檢查的風(fēng)險并簽署知情同意書。

二、臨床資料

一般資料:記錄患者姓名、性別、年齡、住院號、聯(lián)系方式及疾病病因、診斷信息。實驗室檢查:患者入院初次血清學(xué)指標,包括膽紅素、凝血時間、血肌酐、白細胞、血小板、白蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、血鈉。在失代償性肝硬化患者中,臨床上3期或4期的分期依據(jù)為是否存在腹水或門靜脈高壓性消化道出血。臨床3期定義為出現(xiàn)腹水伴或不伴有門靜脈高壓性消化道出血病史,第4期定義為伴有或不伴有腹水的門靜脈高壓性消化道出血。腹水組包括腹水患者,即臨床3期(腹水)和部分4期(門靜脈高壓性消化道出血和腹水)患者。 在HVPG測量當天計算每位患者的MELD評分。

三、HVPG的測量

HVPG 測量由上海長征醫(yī)院介入科完成。在透視引導(dǎo)下,一根6-Fr球囊尖端導(dǎo)管通過放置在右頸內(nèi)靜脈中的7-Fr護套插入并進入右肝靜脈。使用內(nèi)置于患者監(jiān)測設(shè)備中的電子氣壓計分別測量球囊收縮和膨脹期間的游離和楔入肝靜脈壓力。測量是在距離右肝靜脈和下腔靜脈交界處不到5 cm的位置進行的。所有測量結(jié)果為3次測量的平均值。 HVPG 通過從肝靜脈閉塞壓中減去肝靜脈自由壓來確定。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 24.0 進行統(tǒng)計分析。首先對本研究納入的患者的一般流行病學(xué)、臨床和實驗室特征進行描述性統(tǒng)計。使用 Shapiro-Wilk檢驗對定量變量分布的正態(tài)性進行評估。正態(tài)分布的變量表示為均值和標準差,定性變量以數(shù)量和百分比(%)表示。根據(jù)臨床或亞臨床階段,使用獨立的t檢驗或方差檢驗比較連續(xù)變量的組間差異。根據(jù)隨訪時間長短,采用接受者操作特征曲線下面積(AUROC)的方法分析MELD評分和HVPG預(yù)測預(yù)后的準確性。使用X-tile軟件分析得出連續(xù)性變量的最佳截止值,Kaplan-Meier方法與對數(shù)秩檢驗一起用于計算生存率[5]。在Cox回歸模型中使用評分和 HVPG變量評估性別、年齡、肝硬化病因、靜脈曲張出血史、腹水、血小板計數(shù)、白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間國際標準化比值(INR)、肌酐、鈉、MELD等預(yù)后預(yù)測因子與長期死亡率的相關(guān)性,并獲得每個獨立預(yù)測因素的風(fēng)險比(HR)。使用單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進行分析,得出多變量模型。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本資料

共納入患者51例,平均年齡為(55.88±10.65)歲,男性稍多(53.8%)。病因分別為酒精(17.3%)、乙型肝炎(36.5%)、丙型肝炎(3.8%)、其他(40.4%)。其中17例(32.7%)為臨床3期,34 例(65.4%)為臨床4期;24例無腹水,10例有腹水。根據(jù)CTP評分,19例為 A 級,29例為B級,3例為C級。MELD 評分為9.82±3.67,HVPG測量平均值為(20.68±9.02)mmHg。實驗室檢查結(jié)果為:膽紅素(1.61±1.20)mg/dL、INR(1.33±0.20)、肌酐(0.74±0.20)mg/dL、白細胞(3.5±2.06)×109/L、血小板(92±72.65)×109/L、白蛋白(32.62±6.24)g/L、ALT(44.25±82.40)U/L、AST(50.72±62.90)U/L、γGT(67.2±109.22)U/L、Na(139.73±3.81)mmol/L。

二、HVPG和MELD預(yù)測患者的總體死亡率

中位隨訪期間為 51(1～103)個月,51例患者中有16例 (31.4%) 死亡。 死亡原因為肝腎綜合征(n=8)、食管胃底靜脈曲張出血(n=4)、肝性腦病(n=2)、缺血性腸病(n=1)和腦出血(n=1)。 HVPG 預(yù)測總體死亡率的 AUROC 為 0.729 (圖1); 而 MELD 評分預(yù)測總死亡率的 AUROC為 0.687。 HVPG 預(yù)測所有 DC 患者長期總體死亡率的最佳臨界值為19 mmHg。根據(jù) HVPG 水平進行分層生存分析中,失代償性肝硬化患者的總體死亡率差異有統(tǒng)計學(xué)意義:HVPG ≤ 19 mmHg 的患者死亡率顯著低于HVPG >19 mmHg者(P=0.005,見圖2)。

圖1 HVPG及MELD評分預(yù)測失代償性肝硬化患者預(yù)后的ROC曲線

圖2 X-tile方法估計HVPG水平與患者生存率之間的相關(guān)性

三、失代償期肝硬化死亡率的預(yù)測因素分析

在死亡的失代償期硬化患者的單因素COX變量分析中,膽紅素 (HR:1.928; 95%CI:1.381～2.692;P<0.001)、ALT (HR:0.907; 95%CI:0.833～0.986;P=0.022)、CTP評分 (HR:1.485; 95%CI:1.068～2.066;P=0.019)、HVPG (HR:1.051;95%CI:1.093～1.112;P=0.026) 和 MELD 評分 (HR:1.131;95%CI:1.08～1.306;P=0.032) 與長期死亡率顯著相關(guān)。在使用多因素Cox回歸模型分析中,只有 HVPG (HR:1.079; 95%CI:1.009～1.15;P=0.027) 和 膽紅素(HR:2.348;95%CI:1.336～4.127;P=0.003)顯著相關(guān)(表1)。

表1 失代償性肝硬化患者的單因素及多因素COX分析

討 論

在臨床上,失代償性肝硬化定義為肝組織嚴重受損,患者出現(xiàn)肝功能減退和門靜脈高壓兩類主要的臨床表現(xiàn)的階段[9]。在本研究中,HVPG 值與長期死亡率密切相關(guān)(AUROC=0.729),可以預(yù)測失代償性肝硬化患者的總體死亡率。薈萃分析結(jié)果顯示,將 HVPG從基線降低至少20%或降至≤12 mmHg,可以減少靜脈曲張出血和并發(fā)癥(如腹水和自發(fā)性細菌性腹膜炎)的發(fā)生,并且還與死亡率降低相關(guān)[9-10]。然而,HVPG 在失代償性肝硬化患者中的作用仍存在爭議。本研究的這些結(jié)果表明,即使在失代償性肝硬化患者中,HVPG 的測量對于預(yù)測肝硬化患者的長期死亡率很有效。然而,這些發(fā)現(xiàn)不一定適用于危重型的失代償性肝硬化患者,因為本研究中僅納入了非危重失代償性肝硬化患者。

在臨床實踐中,MELD評分被廣泛用于評估肝硬化患者的預(yù)后,而HVPG的使用報道較少。此外,失代償性肝硬化患者的HVPG和MELD評分之間的比較研究表明,其在預(yù)測長期死亡率的能力方面存在不同結(jié)果[5,11]。Suk等[12]研究表明,HVPG 在預(yù)測死亡率方面可能比MELD更有用,而其他研究表明,HVPG對MELD評分沒有額外影響[13-14]。我們的研究表明,HVPG預(yù)測總體死亡率的能力較MELD評分更高。研究發(fā)現(xiàn),較高的HVPG是失代償性肝硬化患者生存的獨立危險因素,HVPG每增加1 mmHg會導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險增加3%[15]。多項研究發(fā)現(xiàn),高于16 mmHg或18 mmHg的HVPG值是一個重要的肝硬化腹水患者不良預(yù)后的預(yù)測因子[16-17]。在這些研究中,HVPG的預(yù)后價值在失代償性肝硬化患者較為明確[18]。同樣,我們發(fā)現(xiàn)19 mmHg是作為HVPG預(yù)測失代償性肝硬化患者長期死亡風(fēng)險的最佳區(qū)分臨界值。

本研究還是有一定的局限性。首先,本研究是在單中心進行的,患者人數(shù)相對較少,在入組時病情并不危重。此外,隨訪時間不長,肝硬化的原因各不相同,大多數(shù)病例是由肝炎、酒精引起的,從而限制了在其他少見病因上的應(yīng)用。另一個局限性是該研究僅考慮了HVPG在全因死亡率中的作用,并未考慮其他主要并發(fā)癥對預(yù)后的影響。今后需要通過長期前瞻性多中心研究進一步驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。