安寶燕 郭清 馮明洋 徐玉敏 蔡偉 謝青 王暉

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是嚴(yán)重威脅人類健康的全球公共衛(wèi)生問題,每年約超過100萬人死于HBV感染相關(guān)性疾病,約有52%的患者死于肝硬化引起的并發(fā)癥。 乙型肝炎后肝硬化門靜脈高壓所致食管胃底靜脈曲張破裂出血,是影響患者預(yù)后的重要因素,也是患者常見死亡原因之一[1]。對(duì)乙型肝炎肝硬化患者積極的抗病毒治療可以明顯延緩肝硬化發(fā)展進(jìn)程,對(duì)肝功能損傷及肝纖維化均具有重要的治療作用[2]。恩替卡韋對(duì)HBV的抑制作用顯著,且安全性高?？共《炯敖档烷T靜脈高壓治療乙型肝炎肝硬化合并門脈高壓,可減少出血機(jī)會(huì),提高患者生活質(zhì)量。 非選擇性β受體阻斷劑是目前推薦使用的降低門靜脈壓力的主要藥物,卡維地洛作為第三代非選擇性β受體阻斷劑具有更好的降低門靜脈壓力的作用[3]。長(zhǎng)期恩替卡韋聯(lián)合卡維地洛降低門脈壓治療對(duì)肝硬化合并食管胃底靜脈曲張患者肝功能、肝硬度及食管胃底靜脈曲張程度的影響鮮見報(bào)道。本研究探討恩替卡韋聯(lián)合卡維地洛對(duì)乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥的治療效果。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2018年4月至2020年5月上海瑞金醫(yī)院確診治療的乙型肝炎肝硬化合并食管胃底靜脈曲張的患者35例,男22例,女13例;平均年齡50.5歲。診斷符合《病毒性肝炎防治方案》[4]。和《消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案(2009年)》[5]。所有入組患者之前已經(jīng)服用恩替卡韋抗病毒治療6個(gè)月到1年,HBsAg陽(yáng)性5例,均HBV DNA<50 IU/mL?；颊呔炇鹬橥鈺?。

排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他病毒感染:如甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、丁型肝炎等;②合并惡性腫瘤:如肝細(xì)胞癌;③藥物性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等;④合并遺傳代謝性肝臟疾病:如肝豆?fàn)詈俗冃缘?⑤已行肝移植手術(shù)者;⑥妊娠。

二、方法

患者繼續(xù)恩替卡韋抗病毒治療并且每天給予卡維地洛10 mg口服。分別在基線、48周、104周進(jìn)行肝腎功能、血常規(guī)、甲胎蛋白和肝硬度檢測(cè),以及胃鏡檢查。血常規(guī)檢測(cè)采用Beckman COULTER○RACT 5diff AL System,肝腎功能檢測(cè)采用美國(guó)Beckman全自動(dòng)生化分析儀 CX5 PRO,肝硬度檢測(cè)采用法國(guó)Echosens公司產(chǎn)品,胃鏡采用日本Olympus公司產(chǎn)品。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者基線、48周、104周實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

白細(xì)胞、血紅蛋白、總膽紅素、白蛋白、Child-Pugh評(píng)分、48周和104周與基線比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。血小板48周與基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,104周與基線比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ALT、AST、ALP、GGT 48周和104周與基線比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 35例患者基線肝功能指標(biāo)、血常規(guī)與治療48周、104周檢測(cè)結(jié)果(±s)

二、肝硬度值比較

基線、48周、104周時(shí)患者肝硬度值(LSM)分別為(18.24±8.73)kPa、(13.95±5.69)kPa、(12.12±4.20)kPa,48周和104周時(shí)與基線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.950、5.046,均P<0.01)。

三、食管胃靜脈曲張程度比較

根據(jù)胃鏡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)無食管胃靜脈曲張為0,輕度為1,中度為2,重度為3?；颊咧委熁€、48周、104周食管胃靜脈曲張程度為:1.89±1.08(分別為輕度15例、中度9例、重度11例)、1.19±0.96(分別為無8例、輕度14例、中度10例、重度3例)、1.04±0.85(分別為無10例、輕度16例、中度6例、重度3例), 患者治療48周、104周與基線胃鏡下食管胃靜脈曲張程度有明顯改善(t=3.649、3.384,均P<0.05)。

討 論

失代償期肝硬化門靜脈高壓引起食管胃底靜脈曲張出血是患者的主要死亡原因,積極的抗病毒治療對(duì)肝硬化具有逆轉(zhuǎn)作用,緩解疾病進(jìn)展,降低肝硬化失代償及其并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6-8]。恩替卡韋是得到國(guó)內(nèi)外認(rèn)可的抗乙型肝炎病毒藥物[9,10]。

卡維地洛作為第三代β受體阻滯劑,通過調(diào)節(jié)和改善心臟β1受體,控制患者的心率和心臟血液輸出量,降低門靜脈血液的容量,阻滯內(nèi)臟血管的β2受體,促使內(nèi)臟血管出現(xiàn)收縮,降低門靜脈系統(tǒng)的壓力[11,12]。有研究報(bào)道卡維地洛還可以對(duì)患者的肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的調(diào)節(jié),進(jìn)而增加內(nèi)皮素、血管緊張素和生長(zhǎng)抑制素等血管活性物質(zhì),調(diào)節(jié)肝臟纖維化過程,延緩肝組織的纖維化進(jìn)程[13]。

本研究中,患者在入組前就開始恩替卡韋抗病毒治療,入組后在繼續(xù)抗病毒治療的基礎(chǔ)上加用卡維地洛10 mg治療。結(jié)果提示隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)患者的肝功能得到顯著改善,門脈高壓引起的脾功能亢進(jìn)得到改善。近年來LSM已作為評(píng)估肝纖維化的無創(chuàng)標(biāo)準(zhǔn)[13]。本研究分別在基線、48周及104周檢測(cè)患者的LSM,發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后患者的LSM顯著下降,患者肝硬化情況明顯改善,與之前的研究一致。

研究結(jié)果提示,治療48周、104周時(shí)患者的食管胃底靜脈曲張程度較基線顯著減輕,所有患者都沒有出現(xiàn)消化道出血。

綜上所述,長(zhǎng)期恩替卡韋抗病毒聯(lián)合卡維地洛治療顯著改善了患者的肝硬化程度,預(yù)防了患者食管胃底靜脈曲張出血,提高了患者的生活質(zhì)量。本研究的不足之處在于,納入樣本量偏少,今后的研究將擴(kuò)大樣本量使數(shù)據(jù)分析結(jié)論更有說服力。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。