趙明銳，鄭 銳，楊遠征

（海南醫(yī)學院急診創(chuàng)傷學院，海南 ?？?571199）

膿毒癥是由感染引起全身免疫應(yīng)答，同時產(chǎn)生促炎和抗炎反應(yīng)，凝血和免疫系統(tǒng)及內(nèi)皮相互作用，從而導致血流動力學受損，最終多器官功能障礙［1］。炎癥因子如細胞因子、一氧化氮、補體系統(tǒng)和脂多糖等物質(zhì)作用于心肌細胞會導致心臟功能受到抑制［2］。1958 年膿毒性心肌病首次被描述，至今仍缺乏一致的明確的定義。最常見的定義是由敗血癥引起的可逆性心肌功能障礙，以左室射血分數(shù)（LVFE）＜50%作為診斷標準，主要特點為左心室擴張以及早期可恢復到正常的臨床狀態(tài)［3］。此外還發(fā)現(xiàn)Toll 樣受體、核因子kB 的激活、線粒體功能障礙、內(nèi)皮功能損害障礙、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)等方面與膿毒性心肌病相關(guān)，但具體發(fā)病機制仍未完全明確［4］?，F(xiàn)有研究將膿毒性心肌病定義為一種膿毒癥相關(guān)、與心肌缺血無關(guān)的心功能障礙急性綜合征，但臨床仍缺乏膿毒性心肌病的明確診斷標準及嚴格的循證醫(yī)學定義［5］。

左西孟旦為一種新型的正性肌力藥物，與其他正性肌力藥物相比，左西孟旦不是通過增加心肌細胞內(nèi)的Ca2+濃度，而是增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性來發(fā)揮強心作用的，因此被稱為鈣增敏劑［6］。因此左西孟旦不會增加興奮收縮藕聯(lián)中心肌細胞內(nèi)的Ca2+流入量，亦不會因細胞內(nèi)Ca2+增多流出心肌細胞受阻而影響心肌舒張功能［7］?，F(xiàn)臨床上左西孟旦多用于傳統(tǒng)正性肌力藥物治療效果不佳的急性心力衰竭患者治療，也應(yīng)用于心源性休克、肺動脈高壓、心臟外科圍手術(shù)期等疾病的治療中。在2021 年國際膿毒癥及膿毒性休克管理指南建議中，膿毒性休克伴心功能不全患者，在容量和動脈壓足夠的情況下，建議在去甲腎上腺素基礎(chǔ)上加用多巴酚丁胺，不建議使用左西孟旦。該建議作為弱建議及低證據(jù)質(zhì)量［8］。與多巴酚丁胺相比，左西孟旦在改善膿毒癥及膿毒性休克患者死亡率及心功能指標仍存在爭議。本文分析了左西孟旦與多巴酚丁胺或空白對照組的對照研究，綜合評估左西孟旦的對28 d 死亡率及血流動力學的臨床效果，從循證醫(yī)學的角度為臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻的選擇

納入標準：（1）研究對象：①年齡＞18 歲，診斷為符合國際或中國膿毒癥或膿毒性休克治療指南的標準；②無左西孟旦應(yīng)用禁忌癥；（2）干預措施實驗組為應(yīng)用左西孟旦；對照組為其他正性肌力藥物或其他空白對照；沒有輸注的劑量方案或時間限制；（3）研究類型：試驗類型為隨機對照試驗；（4）報告28 d 死亡率或30 d 死亡率數(shù)據(jù)。

排除標準：（1）重復；（2）動物實驗或體外研究；（3）未明確診斷膿毒癥或膿毒性休克患者；（4）排除干預措施除左西孟旦以外的正性肌力藥物或中成藥物聯(lián)合應(yīng)用；（5）大會文章及碩博學位論文。

1.2 文獻檢索策略

文獻來源于兩名研究人員，分別獨立搜索如下數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane library。檢索時限由數(shù)據(jù)庫更新至2022 年10月1 日。沒有語言限制。另外，追溯納入研究及相關(guān)Meta 分析的參考文獻，以補充獲得相關(guān)文獻。將檢索文獻導入Noteexpress 文獻管理軟件中，根據(jù)文獻題目及摘要祛除重復及非隨機對照研究。無法判斷的文獻，進一步閱讀文獻全文篩選出符合納入標準的文獻。如出現(xiàn)納入分歧時與第三位研究員協(xié)商。

按照主題詞和自由詞結(jié)合的方式搜索上述數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括：休克，膿毒性、膿毒癥、膿毒血癥、膿毒性休克、感染性休克、左西孟旦、隨機對照試驗、隨機對照實驗、隨機對照研究等。英文檢索詞包括：Sepsis、Bloodstream Infection、Bloodstream Infections、Infection，Bloodstream、Pyemia、Simendan、Levosimendan、Randaomized controlled trialetc.。

1.3 文獻質(zhì)量評價

兩名研究人員分別獨立按照Cochrane 風險偏倚評估工具進行評估納入文獻。評估內(nèi)容包括是否采用隨機分配方法、是否分配方案隱藏、是否采用盲法、是否存在選擇性報告研究結(jié)果情況以及是否存在其他偏移來源。

1.4 數(shù)據(jù)提取

從納入文獻中提取所需數(shù)據(jù)：（1）文獻基本信息：文章第一作者、發(fā)表時間；（2）研究對象基本信息（年齡、性別、診斷、實驗組及對照組的人數(shù)）；（3）干預措施（實驗組及對照組使用的藥物名稱、劑量及持續(xù)輸注時間）；（4）結(jié)局指標：主要結(jié)局指標（28 d 死亡率或30 d 死亡率），次要結(jié)局指標（左心射血分數(shù)、左室做功指數(shù)、心臟指數(shù)、乳酸）。

1.5 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用StataMP 14 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析并繪制森林圖。對二分類數(shù)據(jù)選用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示。對于連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%CI表示。采用Q檢驗方法對各研究進行異質(zhì)性檢驗。如Q檢驗的I2≤50%，且Q檢驗的P＞0.1，認為各研究具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析；如Q檢驗的I2＞50%，且P＜0.1，則認為各研究存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型分析［9］。發(fā)表偏倚評估使用StataMP 14 軟件得出Egger’s 線性回歸定量檢測評估是否存在發(fā)表偏倚，如得出P＜0.05 提示存在發(fā)表偏倚，則應(yīng)用剪補法及單項研究檢查進行敏感性分析；如得出P＞0.05 提示無顯著發(fā)表偏倚，表明研究結(jié)果可靠。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共得到345 篇文獻。其中重復文獻172 篇，綜述及系統(tǒng)評價69 篇、動物實驗12 篇、會議論文及畢業(yè)論文7 篇，再排除研究內(nèi)容不符合及實驗設(shè)計方案不符合的文獻73 篇，通過其他渠道獲得的符合納入標準文獻3 篇，最后納入15 篇文獻進入Meta 分析（表1）。共納入1 337 名患者，其中672名患者輸入實驗組（左西孟旦組），665 名患者屬于對照組（其他正性肌力藥物或安慰劑）（圖1）。根據(jù)Cochrane 風險偏倚評估工具進行文獻評價（圖2）。

圖1 文獻納入流程圖Fig 1 Flow chart in literature inclusion

圖2 納入文獻質(zhì)量評價Fig 2 Quality assessment of the included literature

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 28 d 死亡率分析 有15 篇文獻報導了左西孟旦與對照組的28 d 死亡率，2 篇文章報導了30 d死亡率。結(jié)果顯示，左西孟旦組治療膿毒癥患者的28 d 死亡率與對照組28 d 死亡率在統(tǒng)計學上提示相比無明顯優(yōu)勢。［RR=0.91，95%CI（0.78-1.06），Z=1.24，P=0.22］（圖3、4）。

楊 磊[10]128 d 死亡率、LVEF 92 L 8V dS死W亡I、率CI、、LL V ac EF、028 d 死亡率、LVEF、Lac 828 d 死亡率、LVEF、CI 528 d 死亡率、LVEF、Lac 228 d 死亡率、LVEF、CI、Lac 028 d 死亡率228 d 死亡率、LVEF 728 d 死亡率92 L 8V dS死W亡I、率CI、、LL V ac EF、828 d 死亡率、CI、Lac 33 L 0V dS死W亡I、率CI、LVEF、328 d 死亡率930 d 死亡率82 L 8V dS死W亡I、率CI、、LL V ac EF、2021負荷12 μg/kg，維持0.1 μg·kg-1·min-1 24 h 72 h 多巴酚丁胺41 4賴志珍[11]2016 0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 24 h 多巴酚丁胺19 1劉紅娟[12]趙金理[13]徐彩霞[14]蘭蘊平[15]Wang X[16]黃永光[17]Gordon[18]Meng JB[19]刁井地[20]2021 2019 2018 2018 2017 2017 2016負荷12 μg/kg，維持0.075pg·kg-1·min-1負荷12～24 μg/kg，維持0.1 μg·kg-1·min-1 0.2 μg·kg-1·min-1負荷12 μg/kg，維持0.2 μg·kg-1·min-1 0.1～0.2 μg·kg-1·min-1負荷6～12 μg/kg，維持0.1 μg·kg-1·min-1 0.05～0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h 7 d 7 d 24 h 7 d/7 d/多巴酚丁胺常規(guī)多巴酚丁胺多巴酚丁胺常規(guī)多巴酚丁胺安慰劑30 29 15 22 120 31 258 3212 12 3 25 2016 0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 24 h 多巴酚丁胺19 1 2014負荷12 μg/kg，維持0.075 μg·kg-1·min-1 24 h 72 h 常規(guī)38 3 Morelli[21]2005 0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 多巴酚丁胺15 1 Torraco[22]Vaitsis[23]2014 2009 0.2 μg·kg-1·min-1 0.1 μg·kg-1·min-1 24 h 24 h//常規(guī)多巴酚丁胺13 23 11方明星[24]2014 0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 48 h 多巴酚丁胺18 1

圖3 28 d 死亡率森林圖Fig 3 Forest map of 28-day mortality

圖4 28 d 死亡率漏斗圖Fig 4 Funnel plot of 28-day mortality

2.2.2 LVEF 分析 有10 篇文獻報導了左西孟旦與對照組的LVEF。結(jié)果顯示，左西孟旦組治療膿毒癥患者的LVEF 數(shù)與對照組具有統(tǒng)計學差異，干預效果顯著。［WMD=5.328，95%CI（4.19～6.47），Z=9.17，P=0.000］（圖5）。

圖5 左室射血分數(shù)（LVEF）森林圖Fig 5 Forest map of left ventricular ejection fraction（LVEF）

2.2.3 左室做功指數(shù)（LVSWI）分析 有4 篇文獻報導了左西孟旦與對照組的LVSWI。結(jié)果顯示，左西孟旦組治療膿毒癥患者的LVSWI 與對照組相比具有統(tǒng)計學差異，干預效果顯著。［WMD=4.458，95%CI（2.98～5.93），Z=5.92，P=0.000］（圖6）。

圖6 左室做功指數(shù)（LVSWI）森林圖Fig 6 Forest map of left ventricular work index （LVSWI）

2.2.4 心臟指數(shù)（CI）分析 有7 篇文獻報導了左西孟旦與對照組的CI。結(jié)果顯示，左西孟旦組治療膿毒癥患者的CI 與對照組相比具有統(tǒng)計學意義。［WMD=0.507，95%CI（0.33～0.68），Z=5.71，P=0.000］（圖7）。

圖7 心臟指數(shù)（CI）森林圖Fig 7 Forest map of cardiac index （CI）

2.2.5 乳酸（Lac）分析 有7 篇文獻報導了左西孟旦與對照組的Lac 結(jié)果。根據(jù)Meta 分析結(jié)果顯示，左西孟旦組治療膿毒癥患者的Lac 與對照組相比具有統(tǒng)計學差異。［WMD=-0.969，95%CI（-1.23～-0.71），Z=7.27，P=0.000］（圖8）。

圖8 乳酸（Lac）森林圖Fig 8 Forest map of lactic acid （Lac）

2.3 發(fā)表偏倚評價

2.3.1 死亡率發(fā)表偏倚 評估左西孟旦對膿毒癥患者的28 d 死亡率影響所納入的15 篇文章結(jié)果發(fā)表的偏倚，漏斗圖散點分布大致對稱，使用Egger’s檢驗定量評估發(fā)表偏倚，得出P=0.015，結(jié)果顯示存在發(fā)表偏倚。進一步使用剪補法進一步檢驗發(fā)表偏倚，使用剪補法校正后結(jié)果無添加虛擬剪補文獻，無新增虛擬剪補數(shù)據(jù)；同時使用單項研究影響評估納入的每篇文獻對28 d 死亡率結(jié)果的影響，結(jié)果顯示排除任何一篇文章后合并結(jié)合和研究間的異質(zhì)性對總合并效應(yīng)量影響不大，結(jié)果較為可靠，可以被接受（圖9、10）。

圖9 28 d 死亡率剪補法校正圖Fig 9 Correction chart of 28-day mortality by shear supplement method

圖10 28 d 死亡率單項研究影響評估Fig 10 Impact assessment of a single study on 28-day mortality

2.3.2 LVEF 發(fā)表偏倚 評估次要結(jié)局指標LVEF所納入的10 篇文章結(jié)果的偏倚，漏斗圖散點分布大致對稱，使用Egger’s 檢驗定量評估發(fā)表偏倚，得出P=0.814，顯示結(jié)果穩(wěn)定（圖11）。

圖11 LVEF 的Egger's 檢驗Fig 11 Egger's test of LVEF

2.3.3 CI 發(fā)表偏倚 評估次要結(jié)局指標CI 所納入的7 篇文章結(jié)果的偏倚，漏斗圖散點分布大致對稱，使用Egger’s 檢驗定量評估發(fā)表偏倚，得出P=0.205，顯示結(jié)果穩(wěn)定（圖12）。

圖12 CI 的Egger's 檢驗Fig 12 Egger's test of CI

2.3.4 Lac 發(fā)表偏倚 評估次要結(jié)局指標Lac 所納入的7 篇文章結(jié)果的偏倚，漏斗圖散點分布大致對稱，使用Egger’s 檢驗定量評估發(fā)表偏倚，得出P=0.870，顯示結(jié)果穩(wěn)定（圖13）。

圖13 Lac 的Egger's 檢驗Fig 13 Egger's test of Lac

3 討論

3.1 左西孟旦注射液對死亡率的影響結(jié)果

本研究納入了15 篇主要結(jié)局指標含有28 d 死亡率或30 d 死亡率的文獻（均為隨機對照研究），采用Meta 分析的方法，對左西孟旦注射液對死亡率進行了綜合定量分析。治療組（左西孟旦治療組）與對照組（常規(guī)治療或其他正性肌力藥物治療）相比在28 d 死亡率結(jié)果無明顯差異。左西孟旦對膿毒癥患者28 d 死亡率與對照組相比無明顯差異結(jié)論與2019 年Feng 等［25］及2021 年郭清清等［26］發(fā)表的Meta 分析，左西孟旦并不能降低膿毒癥患者的死亡率，與本研究結(jié)論一致。然而，在Zangrillo 等［27］的一項Meta 分析中顯示，與標準的正性肌力藥物治療相比，左西孟旦與膿毒性休克患者的死亡率顯著降低相關(guān)。楊春波等［28］對膿毒性心肌病患者臨床療效的一項Meta 分析研究中發(fā)現(xiàn)，顯示左西孟旦與多巴酚丁胺相比能降低膿毒性心肌病患者的死亡率。導致結(jié)果不同的原因可能是所納入的文獻及研究對象不盡相同，另外使用統(tǒng)計學方法稍有差異，所以仍需更多前瞻性多中心臨床研究進一步研究以增加循證醫(yī)學依據(jù)。

3.2 左西孟旦注射液對血流動力學指標的影響結(jié)果

在左西孟旦對血流動力學指標影響中，結(jié)果顯示左西孟旦對膿毒癥患者的LVEF、LVSWI、CI、Lac 與對照組相比均具有顯著統(tǒng)計學差異。也就是說左西孟旦相對比其他正性肌力藥物或常規(guī)治療相比，可增加膿毒癥患者的LVEF、降低LVSWI、提高CI 及降低Lac。2010 年Bergh 等［29］的關(guān)于急性發(fā)作的慢性心力衰竭的患者一項隨機雙盲的臨床研究中，將左西孟旦對多巴酚丁胺進行對比研究，結(jié)果顯示輸注左西孟旦組的血流動力學改善優(yōu)于多巴酚丁胺。在Emil 等［30］在關(guān)于左西孟旦對終末期穩(wěn)定心力衰竭的血流動力學的一項前瞻性單中心研究中發(fā)現(xiàn)，左西孟旦與研究對象的血流動力學改善相關(guān)。上述文獻對左西孟旦對心力衰竭患者的血流動力學結(jié)果均表現(xiàn)出積極意義。此外，一項由胡愛浩等［31］在2021 年發(fā)表的左西孟旦聯(lián)合新活素對膿毒性休克患者左心功能及血流動力學影響的回顧性研究中顯示，左西孟旦聯(lián)合新活素可提高膿毒性休克患者左心功能、改善血流動力學狀態(tài)。左西孟旦對膿毒癥及膿毒性休克的研究較少，在已發(fā)表的文獻中仍表現(xiàn)出對比其他正性肌力藥物的積極優(yōu)勢，與本次研究的結(jié)果一致。然而針對進一步及具體的研究結(jié)果仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

本次Meta 分析的局限性，所納入文章多數(shù)文章的樣本量小，其中一項文章所研究患者的比例占Meta 文章總?cè)藬?shù)的三分之一部分。這可能導致最終結(jié)果與臨床實際情況及實驗結(jié)果均在偏差；針對主要結(jié)局指標，一些研究使用28 d 死亡率，一些研究使用30 d 死亡率，不同的結(jié)局指標數(shù)據(jù)也可能對研究結(jié)果產(chǎn)生偏差；另外對照組使用的藥物不盡相同，包括多巴酚丁胺、常規(guī)治療組及腎上腺素，使用的藥物種類、藥物劑量及藥物滴注速度不同，這同樣也會引起結(jié)果上的偏差；次要結(jié)局指標中存在結(jié)果數(shù)據(jù)采集記錄時間的差異，實驗數(shù)據(jù)來自入組后的不同時間，如24 h、48 h、72 h，同時次要結(jié)局指標可納入的研究及實驗數(shù)量均較少，這些均可能導致結(jié)果上的偏差。因此，左西孟旦在膿毒癥及膿毒性休克患者中的應(yīng)用療效，需要更多前瞻性臨床多中心試驗進一步完善。

綜上所述，與多巴酚丁胺或常規(guī)治療手段相比，左西孟旦不能降低膿毒癥患者的死亡率，可增加LVEF 及CI，降低LVSWI 及Lac。但本次Meta分析樣本量不足，缺乏高質(zhì)量文獻支持，所得出的結(jié)論需要更多臨床數(shù)據(jù)支持，臨床應(yīng)用中也應(yīng)謹慎使用。關(guān)于左西孟旦在膿毒癥及膿毒性心肌病中的應(yīng)用，未來仍需進一步的探索價值。

作者貢獻度說明：

趙明銳：負責選題、收集文章及納入數(shù)據(jù)、統(tǒng)計學分析處理以及文章撰稿；楊遠征：對選題可行性評估、文章修訂、文章質(zhì)量考評；鄭銳：納入文章質(zhì)量把控、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計學把控。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。