張怡 黃真

惡性腫瘤是全世界主要致死疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2020年近1000萬例（或近六分之一）死亡由惡性腫瘤導(dǎo)致。找到治療惡性腫瘤的方法是全世界醫(yī)學(xué)探索的重要工作。

2012年4月，7歲的美國女孩Emily通過化療、骨髓移植等傳統(tǒng)方法治療急性淋巴性白血病無效復(fù)發(fā)后，其父母嘗試讓她加入了一個細(xì)胞療法I期臨床項目，這成為Emily最后的希望，她昏迷一個月蘇醒后逐漸恢復(fù)，Emily成為第一個細(xì)胞免疫療法治愈的白血病患兒震驚世界，迄今Emily體內(nèi)幾乎找不到癌細(xì)胞。這個療法后來被命名為“CAR-T細(xì)胞免疫療法”。

作為一種新興的免疫治療藥物，CAR-T細(xì)胞免疫療法是近年來全球腫瘤治療研究的熱點之一，掀起了繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后，腫瘤治療領(lǐng)域的一場革新。

Emily案例的成功也為當(dāng)時同樣研究免疫細(xì)胞的唐東起打了一劑強心針。

唐東起，泰山學(xué)者、山東大學(xué)海外特聘專家，現(xiàn)任山東大學(xué)第二醫(yī)院基因與免疫治療中心主任，1999年獲得北京大學(xué)泌尿外科專業(yè)博士學(xué)位后，赴美深造，2006至2017年先后擔(dān)任美國佛羅里達(dá)大學(xué)助理教授、副教授，專業(yè)研究前列腺癌中的蛋白質(zhì)Irisin項目，他發(fā)現(xiàn)了Irisin 的全長剪接體，闡明了其獨特的作用機制和傳導(dǎo)通路，擁有全部知識產(chǎn)權(quán)，為新型蛋白藥物奠定基礎(chǔ)。與此同時，他所在的實驗室與另一實驗室?guī)缀跬瑫r發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的識別方法，這就是細(xì)胞免疫療法的前提。目前唐東起正致力于打造山東省第一款自主研發(fā)的CAR-T藥物。

何為CAR- T治療？

再說回CAR-T細(xì)胞免疫療法。

CAR-T全稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞（Chimeric AntigenReceptor T-Cell Immunotherapy）。要想讀懂CAR-T，我們先要了解一下什么是細(xì)胞免疫治療。

細(xì)胞免疫治療是利用來自人體的免疫細(xì)胞，經(jīng)體外培養(yǎng)、擴增或活化后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，刺激或增強機體免疫功能。近年來，細(xì)胞免疫治療技術(shù)已成為最引人注目的醫(yī)藥領(lǐng)域之一。其中，CAR-T就是免疫療法的一種。所以與傳統(tǒng)藥物不同，CAR-T細(xì)胞免疫治療藥物是以患者自身細(xì)胞為原料生產(chǎn)的一種高度個性化定制藥物。

“‘T就是我們體內(nèi)的免疫T細(xì)胞，它是保衛(wèi)我們身體的‘戰(zhàn)士，專門消滅來犯的敵人。但是為了不錯殺‘無辜，大多數(shù)時候T細(xì)胞會處于沉睡狀態(tài)，只有被激活后才發(fā)揮殺傷作用。而CAR（嵌合抗原受體）則是一種人為設(shè)計的、用來幫助T細(xì)胞識別腫瘤的裝置，就相當(dāng)于‘定位導(dǎo)航儀?！碧茤|起解釋道。

從2006年開始，唐東起就著手對CAR-T的研究?！叭绾巫孴細(xì)胞激活？”“如何經(jīng)過基因編輯讓T細(xì)胞既可以識別腫瘤又可以殺死腫瘤？”CAR-T治療是將患者身上的免疫T細(xì)胞提取后，通過質(zhì)粒攜帶病毒穿入細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，使其具備靶向系統(tǒng)和激活系統(tǒng)，讓普通的T細(xì)胞變成CAR-T細(xì)胞，重新輸入患者體內(nèi)精準(zhǔn)殺死癌細(xì)胞。一個患者至少需要培養(yǎng)幾十億，甚至上百億個CAR-T細(xì)胞。

Emily的CAR-T細(xì)胞免疫療法成功后，可以說是整個醫(yī)學(xué)界最重大的突破。這也堅定了唐東起的決心：“CAR-T療法成功說明了我們當(dāng)時的研究方向是正確的，肯定了免疫細(xì)胞對治療腫瘤是有效的?！?/p>

那時，CAR-T療法還處在臨床實驗和細(xì)胞治療的范疇，科技的進(jìn)步還在繼續(xù)發(fā)生。

細(xì)胞治療賽道有多火熱？

2017年8月，世界三大藥企之一諾華公司的Kymriah通過美國食品藥品監(jiān)督管理局的正式上市批準(zhǔn)，這是全球第一款獲批上市的CAR-T藥物?！跋⒆屵@個研究領(lǐng)域里的人都感到特別振奮，這標(biāo)志著細(xì)胞藥物新時代的來臨?！?/p>

此時，唐東起已經(jīng)回到中國，在山東大學(xué)帶領(lǐng)一支優(yōu)秀的精英團隊繼續(xù)圍繞免疫細(xì)胞工程、基因編輯與合成生物學(xué)及蛋白藥物等領(lǐng)域開展研究，致力于新型細(xì)胞、基因藥物研發(fā)及CAR-T/TCR-T/ CAR-NK細(xì)胞關(guān)鍵技術(shù)、產(chǎn)品開發(fā)及臨床方案研究。

而隨著第一款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市，CAR-T細(xì)胞免疫療法正式進(jìn)入一個快節(jié)奏、多創(chuàng)新的黃金發(fā)展年代。

2021年，可謂是中國CAR-T元年。

2021年6月，復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液（亦凱達(dá)）成為中國首款獲批的CAR-T藥物。同年8月，國內(nèi)首例通過該款CAR-T藥物治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者經(jīng)初步評估癥狀完全緩解，CAR-T亦被稱為“神藥”，引起社會關(guān)注。

阿基侖賽注射液上市是CAR-T療法在中國零的突破，也是CAR-T審批監(jiān)管程序的首次實踐，中國開啟了細(xì)胞藥的征程。

當(dāng)年9月，藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液也獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的上市批準(zhǔn)。

阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液兩款產(chǎn)品分別為吉利德公司Yescarta產(chǎn)品國內(nèi)引進(jìn)生產(chǎn)和BMS公司Breyanzi產(chǎn)品國內(nèi)再開發(fā)的產(chǎn)品，均靶向CD19靶點。

2022年3月，傳奇生物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，這是中國首個進(jìn)入美國市場的細(xì)胞治療產(chǎn)品。此次獲批的是用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

目前，全球已上市8款CAR-T產(chǎn)品，其中美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)6款，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)2款。

2022年10月，科濟藥業(yè)CT053的上市申請獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的受理，這也意味著中國市場即將迎來第三款CAR-T療法，同時也是第一款針對BCMA靶點的CAR-T療法。

“國內(nèi)的化學(xué)藥和蛋白藥與國外水平相比差距巨大，而在細(xì)胞藥物方面中國屬于第一梯隊，現(xiàn)在正是跨越發(fā)展的好時機?！碧茤|起認(rèn)為。

唐東起對CAR-T細(xì)胞療法的研究也在持續(xù)發(fā)力。

他回國后從三個方面著手研究CAR-T藥物：他研究了20多種靶點，這意味著將來可以產(chǎn)生20多種藥物；研究細(xì)胞的工藝，生產(chǎn)質(zhì)粒以及如何進(jìn)行提純和冷凍；生產(chǎn)病毒，到達(dá)細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)行臨床實驗。

他的核心技術(shù)平臺已領(lǐng)先于國內(nèi)已經(jīng)上市的基于一、二代技術(shù)平臺公司的細(xì)胞藥物（CAR-T）產(chǎn)品，具備更加安全、有效的療效，創(chuàng)新突破性新藥的先進(jìn)性特點，獲得十幾項病毒載體與CAR-T發(fā)明專利，在山東省內(nèi)獲得三個千萬元專項資金的重大、重點創(chuàng)新項目，且進(jìn)行了超過150多例的臨床試驗，效果顯著，積累了豐富的臨床治療經(jīng)驗和項目科研的軟硬件基礎(chǔ)。

從研發(fā)到市場的征途有多遠(yuǎn)？

事實上，一種新藥從研發(fā)到上市是一個極其復(fù)雜的過程，風(fēng)險大、周期長、成本高，為此醫(yī)藥界流傳著所謂的“雙十定律”，即醫(yī)藥企業(yè)在研發(fā)新藥的時候，往往可能需要投入超過十億美元以上的資金，而且研發(fā)的周期從藥物設(shè)計到臨床實驗，再到申報上市，往往要經(jīng)歷10年、甚至更長的時間。

2021年，唐東起完成了CAR-T藥物的研究者發(fā)起的臨床研究。研究者發(fā)起的臨床研究是國內(nèi)外醫(yī)藥界廣泛存在的一種研究形式，稱之為investigator initiated trial （IIT），其試驗數(shù)據(jù)無法直接用于新藥臨床試驗申請，但可為新藥注冊上市提供支持性證據(jù)，有助于更好推進(jìn)藥物研究的深度和廣度， 如上市藥物新適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)或者比較多種臨床治療手段的優(yōu)劣以及罕見病治療等。

恰在此時，唐東起遇到了志同道合的拍檔。

張華，山東大華凱特生物集團有限公司董事長。他帶領(lǐng)的山東大華凱特生物集團正致力于生物細(xì)胞藥物、基因藥物的研發(fā)，山東大華凱特生物集團有限公司的投資為唐東起研發(fā)項目提供了有力支持。

談起投資的初衷，張華認(rèn)為“做治病救人的藥品和做保健品，是兩個概念。在我看來病患需要CAR-T因為這個藥可以救命，所以我覺得我們的新藥成功上市能實現(xiàn)我們整個團隊的人生價值。而且，目前山東還沒有這項技術(shù)，這也是為我們的家鄉(xiāng)做點事，盡份力。”

研發(fā)管線的豐富程度及價值高低是創(chuàng)新藥企能否成功穿越周期的關(guān)鍵所在。

2022年，在山東大華凱特生物集團有限公司的有利推動下，第一管線藥物CD38-CS1的IND報批工作啟動。針對單靶點存在抗原逃逸及脫靶等問題，唐東起及其團隊開發(fā)出了CS1-CD38雙靶產(chǎn)品，以期解決上述單靶CAR在臨床應(yīng)用上存在的缺陷問題，主要治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。目前，全球范圍內(nèi)獲得批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品均為單靶點產(chǎn)品，CS1-CD38無疑走在國際前沿。

今年，唐東起與張華希望第一管線藥物在年終能取得IND批復(fù)，開展臨床I期試驗，并積極爭取第二管線藥物HYAL-CAR-T治療膀胱、乳腺、胰腺實體瘤的報批IND，同時公司積極開展其他種類免疫細(xì)胞藥物的臨床前研究。

細(xì)胞藥的發(fā)展除了理想和技術(shù)以外，更讓研發(fā)者焦灼的是風(fēng)險、周期、成本的承受力。

細(xì)胞藥物市場有多大？

第一款CAR-T細(xì)胞藥物上市同樣啟動了細(xì)胞治療商業(yè)化大門。CAR-T細(xì)胞免疫療法在多種血液腫瘤領(lǐng)域表現(xiàn)出的不俗療效，讓其市場前景廣闊。

據(jù)2023年2月披露的年報數(shù)據(jù)，相較于2021年8.71億美元的銷售額，擁有兩款CAR-T產(chǎn)品的吉利德（Gilead）公司，在2022年實現(xiàn)了67.5%的增長，尤其是Yescarta產(chǎn)品已從末線治療推進(jìn)到二線治療，覆蓋人群更高，Yescarta單一產(chǎn)品2022年全年銷售額達(dá)11.6億美元，突破了“重磅炸彈”級藥物10億美元的銷售額門檻。

國內(nèi)的CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化不足兩年，但其成果已經(jīng)開始顯現(xiàn)。根據(jù)弗若斯特沙利文報告，中國細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場規(guī)模預(yù)計于2021年至2023年由13億元升至102億元，年復(fù)合增長率為181.5%，預(yù)計2030年達(dá)到584億元。以藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射為例，2022年營收達(dá)1.46億元，同比增長373.1%。

巨大臨床和商業(yè)價值及國家政策對生物醫(yī)藥行業(yè)的利好政策吸引投資者開始聚焦這個新興領(lǐng)域。

近年來，中國出臺的一系列針對創(chuàng)新類藥物的法律法規(guī)和行業(yè)政策，從藥品研發(fā)、藥品審批等環(huán)節(jié)給予優(yōu)惠和支持創(chuàng)新類藥物的研發(fā)及生產(chǎn)，對業(yè)內(nèi)企業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)具有極大的推動作用。2017年12月，《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的出臺，標(biāo)志著中國正式進(jìn)入CAR-T發(fā)展新階段；2022 年1月，《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》強調(diào)，要重點發(fā)展針對新靶點、新適應(yīng)癥的CAR-T、CAR-NK療法、干細(xì)胞治療、基因治療產(chǎn)品；2022 年 5 月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，讓其具體可以執(zhí)行的政策和規(guī)范越來越清晰。在這些利好政策和指引的指導(dǎo)下，細(xì)胞治療藥物可以簡化研發(fā)和上市注冊程序，進(jìn)一步推動國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法市場快速增長及發(fā)展。

無可否認(rèn)，這是一個萬億級的商業(yè)市場。

濟南如何抓住生物醫(yī)藥的藍(lán)海？

投資熱度顯現(xiàn)，龍頭行業(yè)紛紛布局，目前山東省內(nèi)還沒有一款能夠拿到IND的產(chǎn)品。唐東起與張華希望成為山東第一個拿到IND的細(xì)胞藥項目。

但研發(fā)生產(chǎn)的瓶頸始終存在。

首先是產(chǎn)業(yè)鏈的形成。因為技術(shù)問題，唐東起的研發(fā)管線無法在濟南甚至山東落地，只能與蘇州的企業(yè)合作來實現(xiàn)后期商業(yè)化生產(chǎn)?！翱焖俚男纬缮陥笈c規(guī)?；a(chǎn)能力，并且在快速搶占市場的過程中與醫(yī)生、運輸渠道形成穩(wěn)定關(guān)系是現(xiàn)階段細(xì)胞藥企搶占市場的首要選擇?！睂Υ?，唐東起建議，“濟南及山東應(yīng)抓住細(xì)胞藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展機遇，增添生物醫(yī)藥發(fā)展源動力。特別是高投資的形勢下，一個好項目帶動一個新的增長點，無論是細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的上游行業(yè)試劑耗材及設(shè)備廠商，還是中下游合同研發(fā)生產(chǎn)組織，他們因為細(xì)胞藥企所產(chǎn)生的經(jīng)濟效益不言而喻，并會促動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)?；?、集聚化發(fā)展，逐步建成具有核心競爭力和特色優(yōu)勢的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群?！?p>

其次是細(xì)胞藥、基因藥、疫苗藥等藥物的研發(fā)生產(chǎn)需要得到政府的大力支持?！盁X很快，等后期開發(fā)階段已經(jīng)沒錢了”亦是不少創(chuàng)新藥企業(yè)面臨的窘境。唐東起提出濟南可以參考上海、深圳、天津等地出臺的政策，允許正在開展臨床試驗的細(xì)胞和基因藥物有條件用于臨床患者，緩解藥企后續(xù)研發(fā)資金短缺困境?！叭珖呀?jīng)有100多家細(xì)胞治療企業(yè)，其中約四成在上海。深圳是中國最早布局發(fā)展細(xì)胞與基因治療產(chǎn)業(yè)的城市之一。這些地方生物醫(yī)藥發(fā)展的都很好。”

當(dāng)然，除了這些以外，懂生物制藥的管理人才，會生物制藥的研發(fā)專家，能CDMO的企業(yè)等都是當(dāng)前濟南發(fā)展生物醫(yī)藥需要突破的瓶頸。

“天價”藥也能觸手可及？

目前CAR-T免疫細(xì)胞療法面臨治療費用過高的問題，影響CAR-T生產(chǎn)成本最大的兩個因素是產(chǎn)能利用率和病毒載體。在CAR-T整個生產(chǎn)流程中，占用成本最多的是培養(yǎng)及轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR-T所用的培養(yǎng)液、質(zhì)粒、核酶、病毒載體等耗材，占總成本的約49-51%。從治療原理看，CAR-T作為個體化定制藥品，它的生產(chǎn)方式和制造工藝決定了其價格高昂。

對此，唐東起認(rèn)為當(dāng)前降低CAR-T產(chǎn)品成本還有不少挖潛空間。

“一是初步建立上游試劑和原材料的生產(chǎn)體系，目前中國的生物實驗室耗材主要依賴進(jìn)口，所以我們要對生產(chǎn)所需要的進(jìn)口輔料和耗材加快國產(chǎn)替代；二是研發(fā)全自動全封閉生產(chǎn)設(shè)備，以創(chuàng)建更穩(wěn)建的工藝流程，這是降低 CAR-T 療法成本的關(guān)鍵所在；三是通過持續(xù)的技術(shù)研發(fā)推動自體CAR-T向通用CAR-T轉(zhuǎn)變等，實現(xiàn)CAR-T的快速放量；四是于我們而言，我們研發(fā)的特有的超短期 CAR-T 細(xì)胞生產(chǎn)技術(shù)是行業(yè)未來發(fā)展趨勢。而后續(xù)生產(chǎn)成本的降低，則可以通過和CRO/CDMO企業(yè)合作來實現(xiàn)”。

雖然面臨著一系列挑戰(zhàn)和困難，但國家對生物醫(yī)藥行業(yè)的政策支持及對未來市場的預(yù)測，唐東起堅信CAR-T產(chǎn)品在國內(nèi)市場還有更廣闊的探索空間。在后續(xù)的規(guī)劃發(fā)展中，山東大華凱特生物集團有限公司將建立完備研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、服務(wù)體系，布局多個優(yōu)質(zhì)豐富的新藥研發(fā)管線同時發(fā)力，到2027年實現(xiàn)至少兩款細(xì)胞藥物的上市和銷售，在細(xì)胞免疫產(chǎn)品市場占有一席之地，為廣大癌癥患者帶來新的希望和生機。

Immunotherapy is a type of cancer treatment， in which T-Cell transfer therapy is a common way that makes your own immune cells better able to attack cancer. There are three main types of T-Cell transfer therapy： chimeric antigen receptor （or CAR） therapy， tumor-infiltrating lymphocytes （or TIL） therapy and natural killer （or NK） therapy. CAR T-cell therapy is considered one of the most cutting-edge and promising treatments in the field， showing the ability to keep the cancer at bay.

Tang Dongqi， the Taishan Scholar， Overseas Expert at Shandong University， Director of the Gene and Immunotherapy Center at the Second Hospital of Shandong University， is a pioneer of the cutting-edge technology in terms of CAR-T， CAR-NK and TCR-T research. With great team work， he is dedicated to developing precise， effective and adaptable therapy， and has worked in close collaboration with clinical departments to enable the transition between research and clinical trails. Tang is devoted to producing the first CAR-T medicine in Shandong.