蔣贇，尹金磊，郭磊

作者單位：南陽(yáng)市中心醫(yī)院中藥藥學(xué)部，河南 南陽(yáng) 473000

膿毒癥為全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致，由感染引起，也是外科手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷等最為常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致器官功能衰竭，還可危及生命甚至引起死亡［1-2］。高薇薇等［3］、施保柱等［4］研究顯示，膿毒癥病人易出現(xiàn)胃腸系統(tǒng)缺氧缺血，隨著病情加重，病人胃腸道生理屏障可遭到破壞，導(dǎo)致腸內(nèi)內(nèi)毒素增加及細(xì)菌移位，成為首要損害器官。中醫(yī)歷史悠久，治療胃腸損傷強(qiáng)調(diào)“正氣內(nèi)存，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”的理論，其中“正氣內(nèi)存”主要為“后天之本”，故健運(yùn)脾胃為治療關(guān)鍵。其中溫脾湯具有攻下積冷、溫陽(yáng)補(bǔ)脾的功效，可做到攻補(bǔ)兼施［5］。但是目前將其用于治療膿毒癥的研究較少，本研究以溫脾湯治療熱毒內(nèi)盛型膿毒癥病人并探究其療效及其對(duì)心肌損傷的改善及對(duì)炎癥的抑制作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用PASS 11.0 軟件根據(jù)對(duì)照組陽(yáng)性率71%，α 為0.05，β 為0.80，預(yù)測(cè)中藥組治療效率為90%，計(jì)算樣本量可得每組n=37，本研究每組42例，共選取2019 年4 月至2021 年4 月南陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的84例熱毒內(nèi)盛型膿毒癥病人，隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組（42 例）和中藥組（42 例）。常規(guī)組年齡范圍為40～78 歲，年齡（62.12±4.23）歲；男22 例，女20 例；入院體溫范圍為36.5～39.6 ℃，體溫（38.42±0.23）℃；合并高血壓12 例，糖尿病6 例。中藥組年齡范圍為42～75歲，年齡（61.78±4.15）歲；男19 例，女23 例；入院體溫范圍為36.8~39.4 ℃，體溫（38.35±0.21）℃；合并高血壓10 例，糖尿病8 例。兩組病人基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病人均符合《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》（2014）［6］中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）所有病人均符合《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》［7］中熱毒內(nèi)盛證診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）所有病人均知情同意本研究?jī)?nèi)容并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤、嚴(yán)重的免疫心肌病及血液系統(tǒng)疾病病人；（2）合并精神疾病病人；（3）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏病人；（4）入組后48 h 內(nèi)可能出院或死亡病人；（5）存在胃腸炎等消化道疾病病人。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法常規(guī)組病人給予二代或三代抗生素干預(yù)，保持呼吸道通暢、營(yíng)養(yǎng)支持、調(diào)節(jié)酸堿平衡及水電解質(zhì)平衡等，并給予心電超聲監(jiān)測(cè)。中藥組在常規(guī)組基礎(chǔ)上給予溫脾湯（黃芪20 g，人參、生大黃各15 g，枳實(shí)、干姜、當(dāng)歸各8 g，砂仁10 g，芒硝、制附子各5 g，炙甘草6 g），由本院藥房將其制成100 mL 湯劑，每天1次，每次1劑。兩組均治療7 d。

1.3 指標(biāo)（1）中醫(yī)證候積分，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［8］癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：口渴飲冷、汗出、發(fā)熱等主癥按照無(wú)、輕、中、重分別記0、2、4、6分；大便秘結(jié)、腹脹、乏力、氣喘等次癥按照無(wú)、輕、中、重記0、1、2、3 分。分別于治療前、治療7 d 后評(píng)估病人中醫(yī)證候積分。（2）炎性指標(biāo)，分別于治療前、治療7 d 后抽取病人空腹靜脈血3 mL，離心血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)病人血清降鈣素原（pro?calcitonin，PCT）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）水平。（3）疾病嚴(yán)重程度，分別于病人治療前、治療7 d 后以急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分（acute physiology andchronic health evaluation scoring sys?tem，APACHEⅡ評(píng)分）［9］評(píng)估病人疾病嚴(yán)重程度，包括慢性健康狀況、年齡及急性生理學(xué)評(píng)分3項(xiàng)，總分為71分，分值越高表示病人病情越嚴(yán)重。（4）心肌功能，分別于治療前、治療7 d 后抽取病人空腹靜脈血3 mL，離心血清，以酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)血清心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）水平。（5）臨床療效，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［8］療效相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估病人療效：①痊愈：治療7 d 后，病人體征、癥狀基本消失或完全消失，證候積分≥95%；②顯效：治療7 d 后，病人臨床體征、癥狀明顯改善，證候積分減少>70%～95%；③有效：治療7 d后，病人臨床體征、癥狀好轉(zhuǎn)，證候積分減少>30%～70%；④無(wú)效：治療7 d 后，病人臨床體征、癥狀無(wú)明顯改善，甚至加重，證候積分減少<30%。以尼莫地平法計(jì)算公式：證候積分減少（%）=（治療前?治療后）/治療前積分×100%?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（中醫(yī)證候積分、炎性指標(biāo)、APACHEⅡ評(píng)分、心肌功能）以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（臨床療效）以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候積分與治療前比較，兩組治療后中醫(yī)證候積分均低于治療前，且中藥組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 熱毒內(nèi)盛型膿毒癥84例治療前后中醫(yī)證候積分比較/（分，）

表1 熱毒內(nèi)盛型膿毒癥84例治療前后中醫(yī)證候積分比較/（分，）

注：①與同組治療前比較，P<0.05。

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2.2 炎性指標(biāo)兩組治療后血清PCT、CRP、TNF-α水平均較治療前降低，且中藥組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 熱毒內(nèi)盛型膿毒癥84例治療前后炎性指標(biāo)比較/

表2 熱毒內(nèi)盛型膿毒癥84例治療前后炎性指標(biāo)比較/

注：PCT為血清降鈣素原，CRP為C反應(yīng)蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子。①與同組治療前比較，P<0.05。

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2.3 疾病嚴(yán)重程度兩組治療后APACHEⅡ評(píng)分低于治療前，且中藥組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 熱毒內(nèi)盛型膿毒癥84例治療前后疾病嚴(yán)重程度比較/（分，）

表3 熱毒內(nèi)盛型膿毒癥84例治療前后疾病嚴(yán)重程度比較/（分，）

注：①與同組治療前比較，P<0.05。

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2.4 心肌功能兩組治療后血清cTnI、CKMB 水平均低于治療前，且中藥組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 熱毒內(nèi)盛型膿毒癥84例治療前后心肌功能比較/

表4 熱毒內(nèi)盛型膿毒癥84例治療前后心肌功能比較/

注：cTnI為心肌肌鈣蛋白，CKMB為肌酸激酶同工酶。

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2.5 臨床療效中藥組總有效率高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.19，P=0.023）。見(jiàn)表5。

3 討論

膿毒癥可進(jìn)展為膿毒癥休克，療效差、病情危重且病死率較高，為目前的研究重點(diǎn)［10-11］。膿毒癥主要是由于菌群失調(diào)、抗生素的廣泛使用、病原體有機(jī)可乘及宿主防御功能降低等引起，主要以泌尿系感染、膽管及原發(fā)性菌血癥、腹腔內(nèi)感染及肺部感染為主，目前尚不明確其發(fā)病機(jī)制［12］。目前主要認(rèn)為膿毒癥的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)、凝血異常、免疫功能障礙及炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)［13］。臨床常給予營(yíng)養(yǎng)支持、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、免疫調(diào)節(jié)及抗感染等方法治療，但是其病死率仍舊居高不下。

中醫(yī)典籍中并無(wú)膿毒癥這一疾病名稱，由于其主要表現(xiàn)為發(fā)熱，與衛(wèi)氣營(yíng)血辨證各階段證候有一定的對(duì)應(yīng)關(guān)系，因此將其歸屬“溫毒”范疇［14］。膿毒癥主要以正氣耗傷、瘀血阻滯、腑氣不通、熱毒內(nèi)蘊(yùn)為病機(jī)，正氣耗傷可導(dǎo)致陽(yáng)氣缺乏進(jìn)而引發(fā)陽(yáng)氣虛致脾胃失健，導(dǎo)致急性胃腸損傷，進(jìn)而引起膿毒癥，還可加重病情［15］。故中醫(yī)治療主要以扶正固本、健脾益氣為主。溫脾湯出自《備急千金藥方》，主要成分為黃芪、人參、生大黃、枳實(shí)、干姜、當(dāng)歸、砂仁、芒硝、制附子、炙甘草，其中生大黃及制附子為君藥，生大黃可蕩滌腸胃、瀉下積滯，制附子可溫脾散寒止痛，二者合用可溫下寒積；干姜、當(dāng)歸、芒硝為臣藥，其中干姜可溫中助陽(yáng)，幫助制附子溫脾散寒，當(dāng)歸、芒硝可軟堅(jiān)潤(rùn)腸，故為臣藥；砂仁、黃芪、枳實(shí)、人參為佐藥，其中枳實(shí)可消積除痞，人參可益氣補(bǔ)脾，大補(bǔ)元?dú)?，可幫助溫?yáng)驅(qū)寒，砂仁可理氣和胃，黃芪可氣旺血行、大補(bǔ)元?dú)?、祛瘀通絡(luò)；甘草為使藥，可調(diào)和諸藥［16］。諸藥合用可攻下積冷、溫補(bǔ)脾陽(yáng)。

本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組治療后中醫(yī)證候積分、APACHEⅡ評(píng)分明顯降低，且與常規(guī)組比較，中藥組明顯降低；與常規(guī)組總有效率低于中藥組。提示，溫脾湯治療熱毒內(nèi)盛型膿毒癥可有效改善病人臨床癥狀，減輕疾病嚴(yán)重程度，療效顯著。主要是因?yàn)闇仄赏ㄟ^(guò)抑制炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫功能，維持腸道菌群平衡，繼而改善膿毒癥癥狀，提高療效［17］。

膿毒癥早期可釋放大量促炎因子，引起炎癥反應(yīng)，損害器官功能［18］。PCT、CRP 為臨床常用的急性感染指標(biāo)，PCT 為蛋白質(zhì)的一種，真菌、細(xì)菌感染及多臟器功能衰竭、膿毒癥發(fā)生時(shí)其水平可明顯升高；CRP 為炎癥急性期反應(yīng)蛋白，膿毒癥發(fā)生時(shí)其水平明顯升高；TNF-α為促炎因子，由激活的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，為炎癥細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)中出現(xiàn)最早的炎性介質(zhì)，其水平升高程度可提示感染嚴(yán)重程度［19-20］。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組治療后血清PCT、CRP、TNF-α 水平均明顯降低，且與常規(guī)組比較，中藥組明顯降低。提示，溫脾湯可有效降低炎性指標(biāo)，減輕炎癥反應(yīng)。主要是因?yàn)楝F(xiàn)代藥理學(xué)顯示，溫脾湯中制附子可通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)及細(xì)菌核酸的形成，殺死致病菌，發(fā)揮抗炎作用；當(dāng)歸中的揮發(fā)油對(duì)血管平滑肌有抗炎、解痙作用；芒硝含有的硫酸鈉可加快淋巴循環(huán)，提高內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬功能，起抗炎作用，諸藥聯(lián)合可進(jìn)一步提高抗炎作用，進(jìn)而有效降低炎癥反應(yīng)。

膿毒癥病人常伴心間質(zhì)性水腫，能夠引起心臟收縮功能及順應(yīng)性降低，導(dǎo)致心功能異常。cTnI、CKMB 為臨床檢測(cè)早期心肌損傷的標(biāo)志物，其中cT?nI 在心肌損傷發(fā)生時(shí)可釋放入血，故其水平升高提示心肌受損；CKMB 來(lái)源于心肌細(xì)胞，發(fā)生心肌受損時(shí)血液循環(huán)中分泌增加［21］。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組治療后血清cTnI、CKMB 水平均明顯降低，且與常規(guī)組比較，中藥組明顯降低。提示，溫脾湯可有效改善病人心肌功能。主要是因?yàn)槟摱景Y病人由于釋放大量炎性因子使體內(nèi)能量產(chǎn)物減少，導(dǎo)致血容量不足、血管舒張，減少心輸出量、導(dǎo)致心臟充盈不足，進(jìn)而誘發(fā)心臟損傷，而現(xiàn)代藥理學(xué)表明，溫脾湯可通過(guò)抑制炎性因子產(chǎn)生，具有抗炎、抗菌、強(qiáng)心擴(kuò)冠的作用，進(jìn)而減輕心肌損傷。

綜上所述，溫脾湯治療熱毒內(nèi)盛型膿毒癥可有效減輕病人心肌損傷，改善臨床癥狀，降低炎癥反應(yīng)，療效顯著。但是本研究未對(duì)治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，尚不清楚其可能引起的不良反應(yīng)，還需在以后研究中進(jìn)一步探究。