惠瓊瓊，師叢，陶仲賓，葉新華

作者單位：1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；

2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院兒科，甘肅 蘭州 730000

巴特綜合征是一種相對(duì)罕見常染色體隱性遺傳性疾病，是由于基因突變導(dǎo)致的髓袢升支粗段（thiek ascending limb，TAL）對(duì)鹽的重吸收不良，引起低血鉀和代謝性堿中毒等［1］。由于臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，臨床易誤診、漏診。

現(xiàn)通過1例巴特綜合征樣表現(xiàn)的病兒的臨床資料及基因檢測(cè)結(jié)果，進(jìn)一步了解該病的診斷與治療。

1 臨床資料

1.1 一般資料男，5 個(gè)月，主因“咳嗽4 d，發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)紊亂2 d”于2021 年1 月8 日就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院兒科。

1.2 現(xiàn)病史病兒于入院前4 d無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，為陣發(fā)性單聲咳嗽，就診于當(dāng)?shù)卦\所，診斷“急性上呼吸道感染”，予以口服藥物治療2 d，病兒上訴癥狀未見緩解，家屬遂就診于當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院，入院查血常規(guī)：C-反應(yīng)蛋白（CRP）：20.50 mg/dL，白細(xì)胞（WBC）16.45×109/L，淋巴百分比（LYM）0.525，中性粒細(xì)胞百分比（NEUC）0.364；血液生化：離子全項(xiàng) K+2.3 mmol/L，Na+134 mmol/L；余未見明顯異常。胸部正位片提示肺炎。診斷為“支氣管肺炎、低鉀血癥”，予以靜脈輸注“抗生素、補(bǔ)鉀”及“霧化吸入”等對(duì)癥治療2 d 后，復(fù)查K+1.9 mmol/L，Na+128 mmol/L。因病兒病情未見好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)至我院兒科，入院診斷：（1）支氣管肺炎；（2）電解質(zhì)紊亂（低鉀血癥、低鈉血癥）；（3）營養(yǎng)不良（重度）。

1.3 家族史父母為近親婚配（媽媽的奶奶和爸爸的奶奶是親姐妹）。健康狀況良好。否認(rèn)家族史及遺傳病史。母親第1胎孕7月余流產(chǎn)（原因不詳）。

1.4 個(gè)人史該病兒第2 胎第1 產(chǎn)，孕38 周，剖宮產(chǎn)，無臍繞頸、羊水量增多，出生后一般情況可，阿普加評(píng)分正常，出生后體質(zhì)量3.2 kg。頭豎立可，不能獨(dú)坐?，F(xiàn)混合喂養(yǎng)。

1.5 入院查體身長57 cm，體質(zhì)量4.7 kg，血壓98/57 mmHg。神清，精神尚可，營養(yǎng)不良。皮膚彈性尚可，皮下脂肪厚度0.3 mm。前囟平軟，大小1.0 cm×1.0 cm。雙眼窩無凹陷。肺部可聞及少量濕啰音。心臟、腹部體征未見異常。四肢肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)未查及異常。

1.6 實(shí)驗(yàn)室檢查（2021年1月8日）查感染指標(biāo)較高。尿糞常規(guī)正常。肝功能 、血脂 、心肌酶、凝血功能、性激素、甲狀腺功等檢查均未見明顯異常。急查血?dú)夥治觯簆H 7.65，二氧化碳分壓 44.7 mmHg，氧分壓 89.8 mmHg，鉀離子 2.2 mmol/L，鈉離子 131 mmol/L，氯離子未檢出，實(shí)際碳酸氫鹽 27.5 mmol/L，碳酸氫根離子52.5 mmol/L。（2021 年1 月12 日）24 h尿離子定量：尿鈉66 mmol/24 h，尿氯92 mmol/24 h，尿鈣0.4 mmol/24 h，尿磷4 mmol/24 h，均低于正常范圍。當(dāng)時(shí)測(cè)離子：K+2.51 mmol/L，Na+127 mmol/L，CL-80 mmol/L。腎素5259.7 ng/L（正常參考范圍1.80~24.5 ng/L）。醛固酮正常。8Am：ACTH 6.44 ng/L（正常參考范圍10~46 ng/L），皮質(zhì)醇正常；4Pm：皮質(zhì)醇正常，ACTH<5.00 ng/L。心電圖提示：竇性心律，電軸右偏，T 間期延長。心臟彩超未見異常。胸部CT 結(jié)果示：雙肺下葉多發(fā)高密度小半片，考慮炎癥。腎上腺CT：未見明顯異常。頭顱MR：腦實(shí)質(zhì)未見明顯異常。

1.7 基因檢測(cè)及診斷向病兒家屬告知病情后，考慮病兒可能有遺傳代謝病，建議完善基因檢查，家屬表示同意并簽署知情同意書后，留取病兒及父母外周靜脈血各3 mL 進(jìn)行全外顯子組基因檢測(cè)。結(jié)果回報(bào)：發(fā)現(xiàn)CLCNKB 基因2-20 外顯子純合缺失（NM_000085.4），其純合性大片段缺失符合Ⅲ型Bartter 綜合征。根據(jù)ACMG 指南（2015 年），其變異為可能致病。該突變?cè)谇嘶蚪M、Genome AD 數(shù)據(jù)庫純合人數(shù)、Genome AD 數(shù)據(jù)庫純合人數(shù)均未收錄。先證者為純合缺失，先證者父母為雜合缺失（CLCNKB 基因的2-20 外顯子雜合缺失），符合常染色體隱性遺傳（AR）疾病發(fā)病機(jī)制；先證者及其家系成員符合表型及基因型的共分離。

1.8 治療經(jīng)過入院后經(jīng)口服及中心靜脈補(bǔ)鉀 、補(bǔ)鈉，精氨酸糾正堿中毒，抗生素抗感染、霧化吸入等對(duì)癥治療后 ，病兒仍存在持續(xù)性低鉀、低鈉血癥，代謝性堿中毒，由于基因檢測(cè)結(jié)果未出，當(dāng)時(shí)根據(jù)檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)綜合分析，考慮BS。入院第8天開始予以螺內(nèi)酯、枸櫞酸鉀顆粒治療，4 d 后復(fù)查二氧化碳33.1 mmol/L，血鉀3.23 mmol/L，血鈉132 mmol/L，血氯90 mmol/L（表1）。病情好轉(zhuǎn)出院（基因結(jié)果未出）。院外予以螺內(nèi)酯、枸櫞酸鉀顆粒口服；囑家長為病兒喂奶及添加輔食時(shí)可加少許鹽，定期監(jiān)測(cè)血尿鉀、鈉水平。出院后2周，基因結(jié)果明確BS，告知病兒家屬后繼續(xù)同上治療。出院后隨訪3 個(gè)月（第3 個(gè)月：外院查血鉀3.9 mmol/L，血鈉136 mmol/L），病兒病情穩(wěn)定，囑定期復(fù)查。針對(duì)病兒生長發(fā)育情況建議兒童保健科健康檢查。

表1 住院治療期間檢驗(yàn)指標(biāo)監(jiān)測(cè)

2 討論

BS 是一種罕見的遺傳性腎小管疾病，大約100萬人口中有1 例患病［1］。1962 年被Bartter 等在2 例病人中發(fā)現(xiàn)的一種以低血鉀和代謝性堿中毒為特征的一種綜合征，伴有醛固酮增多，但血壓正常［2］。該病根據(jù)基因突變可以分為Ⅰ~Ⅴ型；根據(jù)臨床癥狀分為：新生兒型（Ⅰ型和Ⅱ型），經(jīng)典型（Ⅲ型），新生兒型BS 伴神經(jīng)性耳聾（Ⅳ型），BS 合并常染色體顯性遺傳性低血鈣（Ⅴ型）［3］。此外Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型也被稱為“出生前BS”，是一種危及生命的羊水較多、早產(chǎn)、腎鈣質(zhì)沉著等的疾病。

BS 的基因分型是根據(jù)髓袢升支粗段（TAL）中參與鹽重吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因突變，其共同發(fā)病機(jī)制與TAL部位的離子重吸收障礙有關(guān)。TAL對(duì)重吸收鹽，調(diào)節(jié)二價(jià)陽離子和酸堿代謝及逆流倍增機(jī)制至關(guān)重要［1］。在TAL中，NaCl重吸收減少，致密斑通過感受小管液的Na+濃度來控制腎素釋放，使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)）激活，促進(jìn)Na+的重新收，但會(huì)加劇K+的流失［4］。此外在致密斑中通過環(huán)氧合酶2（COX2）產(chǎn)生高水平的前列腺素E2（PGE2），PGE2 既參與腎素-血管緊張素-醛固酮的激活，還可通過抑制基底膜外側(cè)氯通道活性、下調(diào)遠(yuǎn)端腎中Na-K-2CL 轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)而使腎臟鹽的丟失加?。?］。

Ⅲ型被認(rèn)為是“經(jīng)典BS”（CBS），發(fā)病率較高。氯離子電壓門控通道Kb 基因（CLCNKB）突變是它的根本原因。該基因位于染色體1p36.13，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)84 個(gè)等位基因的變異，在TAL、遠(yuǎn)端小管及集合管中表達(dá)，主要參與腎小管基底膜側(cè)氯離子的重吸收［6.7］。關(guān)于CBS，大片段缺失檢出率較高。該病兒CLCNKB 基因外顯子2-20 純合缺失，其變異屬新發(fā)突變，被評(píng)為“可能致病”，但不足之處是未對(duì)存在變異的外顯子用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）或者長片段PCR 來進(jìn)行驗(yàn)證。BS 診斷金標(biāo)準(zhǔn)是基因檢查，但目前不是常規(guī)檢查手段，臨床主要根據(jù)患者癥狀、體征和輔助檢查考慮該病。有報(bào)道稱［3］，CBS 臨床特征有較大的表觀變異性，包括新生兒BS，出生前BS 和Gitelman 樣表型，故其臨床表現(xiàn)存在多樣性，多發(fā)生在嬰兒期或幼兒期。臨床特征有低鈉血癥、低鉀血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒，繼發(fā)多飲多尿、喂養(yǎng)困難、嘔吐、肌無力、發(fā)育遲緩等［8］；出生前BS 有羊水過多、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長發(fā)育受限，偶會(huì)腎鈣質(zhì)沉著等［9-10］。本例病兒生后一般情況可，無羊水過多、早產(chǎn)，于5 月齡因“呼吸道感染”就診時(shí)發(fā)現(xiàn)病兒具有持續(xù)性低鉀、低鈉、低氯血癥、代謝性堿中毒及發(fā)育遲緩，符合Ⅲ型的特征性表現(xiàn)。有案例發(fā)現(xiàn)CBS 從嬰兒期或幼兒期會(huì)出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，是與低鉀誘發(fā)的生長激素缺乏有關(guān)還是該病自身基因突變所繼發(fā)尚需進(jìn)一步研究［11］。本研究病兒身高、體質(zhì)量低于同年齡同性別參考值的均值-3SD，但是未檢測(cè)生長激素、胰島素生長因子-1，不能明確是否伴有生長激素缺乏癥導(dǎo)致的生長遲緩。該病兒基因?yàn)榇笃渭兒先笔?，父母為近親結(jié)婚，可能還攜帶一些額外的修飾基因，加劇病兒病情，需長期隨訪。

因該病是基因突變導(dǎo)致的，發(fā)病機(jī)制未完全闡明，目前尚無根治的辦法，主要是對(duì)癥、支持治療?，F(xiàn)經(jīng)典的藥物療法包括［12-13］：①糾正低鉀：醛固酮拮抗劑（螺內(nèi)酯）改善低鉀血癥；同時(shí)保鉀利尿劑（阿米洛利），比醛固酮拮抗劑更好地發(fā)揮作用，以提高血鉀水平并改善代謝性堿中毒；聯(lián)合口服含鉀藥物也有助于提高鉀濃度。②前列腺素抑制劑（吲哚美辛）：可以改善生長發(fā)育遲緩。由于可引起胃腸道的不良反應(yīng)，使用時(shí)應(yīng)注意觀察并定期體檢。目前也有研究提出羅非考昔可以作為吲哚美辛的替代品，并取得了令人滿意的結(jié)果。③低血鉀合并蛋白尿時(shí)可考慮使用ACEI 和ARB，但由于存在低血壓和腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，因此須謹(jǐn)慎。余可根據(jù)癥狀進(jìn)行對(duì)癥治療。該病的預(yù)后與早期診斷、治療及長期隨訪有關(guān)，同時(shí)需定期復(fù)查腎功能，防止腎衰竭。

有文獻(xiàn)指出，機(jī)體出現(xiàn)頑固性內(nèi)環(huán)境紊亂時(shí)，靜脈補(bǔ)充電解質(zhì)及糾正酸堿平衡可緩解臨床癥狀［14］。但在本病例治療過程并未看到顯著效果，而通過聯(lián)合保鉀利尿劑及枸櫞酸鉀顆粒后病情逐漸控制，證明了保鉀和含鉀藥物可以協(xié)同改善血鉀水平，有助于穩(wěn)定病情。有病例報(bào)道選擇口服氯化鉀治療，但因病兒年齡較小，考慮該藥的口感及胃腸道刺激作用，故選擇了枸櫞酸鉀顆粒，經(jīng)過隨訪也達(dá)到了同樣的治療效果。同時(shí)在兩種含鉀藥物的實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了，枸櫞酸鉀顆粒補(bǔ)鉀效果更好［15］。

目前，由于基因技術(shù)的發(fā)展及臨床診療水平的提升，BS 的確診率較之前有所提升，但由于該病尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此對(duì)于臨床醫(yī)師而言，仍存在誤診、漏診。且該病目前無根治方法，導(dǎo)致其遷延不愈，影響病人生活質(zhì)量。因此，加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)知，提高對(duì)本病診療水平，是我們目前需重視的問題。