王灃，郝泰然，楊德湘，方平

作者單位：銅陵市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 銅陵 244000

鸚鵡熱衣原體肺炎是一種感染鸚鵡熱衣原體的人畜共患傳染病，傳染源主要是帶菌鳥類或家禽以及被污染的環(huán)境，呼吸道是常見傳播途徑，病人在發(fā)病前多有鳥類或家禽接觸史。其臨床表現(xiàn)各異，大多表現(xiàn)為無癥狀感染者，少許病人迅速進(jìn)展為重癥肺炎，甚至危及生命。和肺炎支原體肺炎相比，鸚鵡熱衣原體肺炎發(fā)病率低，文獻(xiàn)［1］稱約占社區(qū)獲得性肺炎肺炎的1%?；诤粑婪置谖锘蛲庵苎≡蛛x培養(yǎng)、免疫熒光抗體等檢測鸚鵡熱衣原體的傳統(tǒng)方法檢出率低、速度慢，且假陰性率高；宏基因組學(xué)二代測序技術(shù)（metagenomics next genera?tion sequencing，mNGS）在特殊病原體感染診治中具有靈敏度高、檢出快、覆蓋廣等優(yōu)勢［2］。本研究回顧分析7 例經(jīng)mNGS 診斷的鸚鵡熱衣原體肺炎病人的臨床特征、診治經(jīng)過，以提高臨床醫(yī)生對鸚鵡熱衣原體肺炎的認(rèn)識，減少漏診、誤診，促進(jìn)合理規(guī)范用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2021 年6 月至2022 年2 月在銅陵市人民醫(yī)院收治的7例明確診斷為鸚鵡熱肺炎病人的臨床資料，其中呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（PC?CM）4 例，重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）3 例。病人或其近親屬知情同意。從電子病例中提取病人的性別、年齡、鳥類或家禽接觸史，發(fā)病時的癥狀，就診時血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、C-反應(yīng)蛋白（ creactive protein，CRP）、降鈣素原 （procalcitonin，PCT） ，動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PO2）、二氧化碳分壓（carbon dioxide partial pressure，PCO2），胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)，電子支氣管鏡鏡下表現(xiàn)，mNGS 檢測結(jié)果，用藥經(jīng)過和疾病轉(zhuǎn)歸等信息。查找近5 年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行比較分析。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 mNGS檢測方法5例病人進(jìn)行電子支氣管鏡檢查，取肺泡灌洗液進(jìn)行檢測；另外2例因身體虛弱不能耐受電子支氣管鏡檢查，經(jīng)碳酸氫鈉漱口后霧化吸入10%氯化鈉誘導(dǎo)痰，收集痰標(biāo)本送至華大基因測序儀平臺（南京華大基因股份有限公司）進(jìn)行檢測，經(jīng)DNA 提取、測序，統(tǒng)計(jì)病原體DNA 的序列數(shù)及基因組覆蓋度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法測序數(shù)據(jù)由南京華大基因股份有限公司以檢測報告的形式提供，通過大數(shù)據(jù)匹配獲得對應(yīng)病原體序列數(shù)。結(jié)合基因檢測序列數(shù)結(jié)果及臨床相關(guān)治療進(jìn)行綜合判斷可能感染的病原體。采用 SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，本研究樣本量小，病人年齡、入院時體溫、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)等定量資料用中位數(shù)（數(shù)據(jù)范圍）表示，性別、接觸史、基礎(chǔ)病、臨床癥狀、疾病程度、CT及電子支氣管鏡鏡下表現(xiàn)等定性資料用率或比表示。

2 結(jié)果

2.1 病人的臨床特征7例鸚鵡熱支原體肺炎病人為本市散發(fā)病例，包括5 例男性和2 例女性，中位年齡為 60歲（范圍 43~74歲）。6例病人有明確的接觸史，其中3 例病人從事家禽或鳥類養(yǎng)殖，2 例病人在花鳥市場接觸鳥類，1 例有從事幫廚清洗家禽經(jīng)歷。3 例既往體健，3 例患有高血壓病和2 例患有糖尿病。入院時常見癥狀包括高熱（100%）、咳嗽（42.9%）、胸悶（14.3%）、納差乏力（57.1%）、肌肉酸痛（14.3%）和腹瀉（28.6%）。4例重癥鸚鵡熱肺炎病人均出現(xiàn)呼吸衰竭，其中2 例出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)顯示白細(xì)胞正?；蚵杂性黾?，淋巴細(xì)胞絕對值下降，但CRP 水平高，PCT 水平波動較大。絕大多數(shù)鸚鵡熱衣原體肺炎病人有肝功能損害，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase， AST）升高（85.7%），近一半病人肌酐（creatinine， Cr）異常（57.1%）。幾乎所有鸚鵡熱肺炎病人乳酸脫氫酶（lactate dehydro?genase， LDH）均升高，多數(shù)病人出現(xiàn)肌酸激酶（cre?atine kinase，CK）異常（57.1%）。此外，絕大多數(shù)病人出現(xiàn)低鉀血癥（71.4%）、低鈉血癥（85.7%）和D-二聚體異常升高（85.7%）。7 例鸚鵡熱衣原體肺炎病人入院時胸部CT掃描均顯示肺部實(shí)變和滲出影，病變多見于肺下葉（85.7%），部分病例累及雙肺（57.1%），少數(shù)病例見胸腔積液（28.6%）。5 例病人行電子支氣管鏡檢查鏡下改變提示支氣管炎，可見黏膜充血水腫，除病例2 鏡下可見支氣管內(nèi)較多黃膿痰外，其余病例鏡下所見支氣管內(nèi)少許分泌物。

2.2 病原微生物檢測結(jié)果7例病人mNGS 檢測鸚鵡熱衣原體DNA 片段均為陽性，6 例病人mNGS 檢測到其他病原體，以念珠菌為多見，其次是鮑曼不動桿菌。結(jié)合病人病史特點(diǎn)及痰培養(yǎng)結(jié)果，除1 號病例合并鮑曼不動桿菌、白色念珠菌，2 號病例合并肺炎鏈球菌感染外，其余病例mNGS所檢念珠菌、鮑曼不動桿菌均判定為呼吸道定植菌。所有病例血培養(yǎng)均未發(fā)現(xiàn)任何病原體。見表1。

表1 鸚鵡熱肺炎病例mNGS檢測結(jié)果及其他病原微生物檢測結(jié)果

2.3 7 例鸚鵡熱衣原體肺炎病例診治經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸所有的病人入院后均按經(jīng)驗(yàn)使用抗菌藥物，且大多數(shù)病人使用奧司他韋抗病毒治療。病人在mNGS結(jié)果回示后均予以針對性治療。7 例鸚鵡熱衣原體肺炎病人中有4 例重癥肺炎，其中1 例重癥肺炎在呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科診治，有使用高流量氧療經(jīng)歷，予以阿奇霉素、多西環(huán)素片治療后好轉(zhuǎn)出院。其余3 例重癥肺炎病人在重癥醫(yī)學(xué)科住院，均使用有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療。1 號病例住院期間出現(xiàn)多西環(huán)素片導(dǎo)致的藥疹，改為米諾環(huán)素后藥疹漸消退。2 號病例合并有ARDS、多器官功能不全，除采用經(jīng)口氣管插管連接呼吸機(jī)俯臥位通氣外，反復(fù)予以床旁透析治療，經(jīng)積極治療后病人多器官功能不全未見好轉(zhuǎn)，臨床死亡。3 號病例因發(fā)現(xiàn)血糖異常入住內(nèi)分泌科，因高熱并重癥肺炎當(dāng)天轉(zhuǎn)重癥醫(yī)學(xué)科住院，經(jīng)積極抗感染、俯臥位通氣治療后重癥肺炎治愈出院。4 號和7 號病例經(jīng)mNGS 確診鸚鵡熱衣原體感染改為單用阿奇霉素治療后好轉(zhuǎn)出院。5 號病例美羅培南、莫西沙星治療5 d 后仍高熱，改為阿奇霉素、多西環(huán)素片治療后體溫漸降至正常，病情好轉(zhuǎn)出院。6 號病例入院予以哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星經(jīng)驗(yàn)治療第3 天體溫恢復(fù)正常，第8 天帶藥莫西沙星片出院。出院第2 天再次出現(xiàn)高熱就診，改為頭孢哌酮、阿奇霉素治療后體溫再次恢復(fù)正常，1 周后好轉(zhuǎn)出院。除1 例死亡病例外，其余病人肺部病灶均吸收。見表2。

表2 鸚鵡熱衣原體肺炎7例診治及疾病轉(zhuǎn)歸

3 討論

鸚鵡熱衣原體是一種需氧、專性胞內(nèi)寄生的革蘭陰性病原微生物，大小介于細(xì)菌和病毒之間，廣泛存在于鸚鵡、鴿、雞、鴨等野生鳥類或家禽中。人類通常會通過吸入干燥糞便或鳥羽塵中的生物而感染。鸚鵡熱肺炎是一種人畜共患病，經(jīng)常在世界范圍內(nèi)引起小規(guī)模爆發(fā)，本研究報道的是近兩年在本市的散發(fā)病例。鳥類或家禽接觸被認(rèn)為是鸚鵡熱肺炎的主要危險因素［3-4］，本研究中85.7%的病人有明確的接觸史。正如之前報道的那樣，近 69%的鸚鵡熱衣原體感染病人是男性［5］，這與我們研究中的71.4%男性基本一致。以往的研究［6］表明大多數(shù)感染者是成年人，本例病人發(fā)病年齡范圍為43~74歲。此外，本研究中絕大多數(shù)病人在秋冬季節(jié)患病，僅1 例在夏季患病，這和陸曉旻等［7］報道的一致，可見在本地區(qū)秋冬季節(jié)鸚鵡熱衣原體肺炎相對多發(fā)。

鸚鵡熱衣原體肺炎通常通過吸入病原體引起呼吸道感染，當(dāng)機(jī)體免疫力下降誘發(fā)宿主免疫反應(yīng)，發(fā)生肺炎。經(jīng)血液單核-巨噬系統(tǒng)增殖并擴(kuò)散至其他臟器，如心臟、肝臟、腎臟，甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起多器官功能損害。鸚鵡熱衣原體肺炎病人臨床表現(xiàn)無明顯特異性，但發(fā)熱以高熱為最多見［8-9］，多呈急性起病，本研究所有病例就診時均為高熱，部分有納差、乏力表現(xiàn)。呼吸道癥狀中以咳嗽最為多見，其中疾病前期表現(xiàn)為干咳，5 例接受電子支氣管鏡檢查，鏡下未見明顯膿性分泌物。該病往往起病急、發(fā)展迅速，部分病人短期出現(xiàn)呼吸困難、急性呼吸衰竭，本研究和以往的報道一致［3，6］，3例病人入院時即出現(xiàn)呼吸衰竭。桂前樂等［3］多項(xiàng)小樣本的回顧性分析結(jié)果提示白細(xì)胞正?；蚱?，而淋巴細(xì)胞絕對值下降很常見，有報道［5］稱發(fā)現(xiàn)93%的重癥病人出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，這可能與某些非典型肺炎可破壞淋巴細(xì)胞的胞質(zhì)成分，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡有關(guān)。先前報道［3，10］鸚鵡熱衣原體肺炎病人感染指標(biāo)中CRP、PCT 普遍異常增高，而本研究PCT 上升幅度不是很明顯，可能與本研究納入鸚鵡熱肺炎非重癥病人較多有關(guān)，也進(jìn)一步說明PCT 水平一定程度反應(yīng)鸚鵡熱肺炎病人病情。本研究中2號病例PCT 高達(dá)50 μg/L，入院時就存在ARDS 和多器官功能不全，在及時予以多西環(huán)素針對性治療后病情也未得到控制，短期內(nèi)病人死亡。鸚鵡熱肺炎導(dǎo)致肺外其他臟器受損也很常見，本研究85.7%病人ALT、AST升高，近半數(shù)病人腎功能異常。幾乎所有鸚鵡熱肺炎病人LDH 均升高，多數(shù)病人出現(xiàn)CK 異常，以往的研究［11-12］也有類似的結(jié)果。本研究中低鈉血癥、低鉀血癥在絕大多數(shù)同樣可以觀察到［13］，這可能與病人高熱，部分病人納差、腹瀉有關(guān)。鸚鵡熱衣原體肺炎血液高齡狀態(tài)需值得關(guān)注，可能與機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。胸部CT影像無特異性表現(xiàn)［10］，本研究中所有病人入院時均表現(xiàn)為實(shí)變，單側(cè)或雙側(cè)肺均可受累，但多以下肺病變?yōu)橹?，肺炎旁積液并不多見，2例存在胸腔積液病人中1例因嚴(yán)重低蛋白血癥導(dǎo)致雙側(cè)胸腔積液。

近年來越來越多鸚鵡熱肺炎病例被報道，這可能與二代測序技術(shù)在腫瘤基因分型［14］和感染性疾病病原學(xué)檢測方面的應(yīng)用有關(guān)。和以往文獻(xiàn)［15-17］推薦的一樣，本研究診斷鸚鵡熱肺炎絕大數(shù)病人選用的是灌洗液標(biāo)本、其次是痰液標(biāo)本進(jìn)行mNGS檢測。和傳統(tǒng)血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)比較，mNGS 檢測敏感性更高，此外還能發(fā)現(xiàn)未知病原體，但同樣不能忽視的定植菌的鑒別，本研究中同樣被檢測出的最多的是白色念珠菌，機(jī)會性致病菌鮑曼不動桿菌在重癥肺炎氣管插管機(jī)械通氣的病人中多見。

針對肺炎的初始抗感染治療通常是根據(jù)臨床指南結(jié)合地方病原微生物流行病學(xué)特征予以經(jīng)驗(yàn)用藥，當(dāng)遇到重癥肺炎病人采用重拳出擊策略，予以廣譜、強(qiáng)效、聯(lián)合多種抗菌素治療以期立即控制感染，然而實(shí)際中遇到少見非典型病原體感染、病毒感染時治療效果并不理想。本研究中部分病人即使在早期應(yīng)用利奈唑胺、美羅培南、莫西沙星、奧司他韋也未讓感染得到控制，直到mNGS 檢測到鸚鵡熱衣原體病人才得到針對性抗感染治療。四環(huán)素類藥物細(xì)胞內(nèi)活性高，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素被公認(rèn)是鸚鵡熱肺炎的一線抗感染治療藥物［18］。本研究4 例病人予以多西環(huán)素片治療，除1 例合并多器官功能不全的重癥肺炎病人死亡外其余均治愈出院。大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類藥物同樣可干擾鸚鵡熱衣原體DNA 和蛋白質(zhì)合成，?？捎米鼷W鵡熱肺炎治療藥物。3 例鸚鵡熱肺炎非重癥病人使用阿奇霉素、莫西沙星治療也獲得滿意的治療效果，包括2例使用阿奇霉素單藥治療的病人；值得關(guān)注的是6號病人在使用哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星抗感染治療體溫正常6 d 出院后改口服莫西沙星病人再次高熱，更換為頭孢哌酮、阿奇霉素體溫控制，這可能提示阿奇霉素治療鸚鵡熱衣原體肺炎可能優(yōu)于莫西沙星。同樣喹諾酮類藥物在鸚鵡熱衣原體的胞內(nèi)活性低于四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類藥物在先前也有報道［19-20］。此外，本研究多數(shù)病人在使用針對鸚鵡熱衣原體的抗菌素多西環(huán)素、阿奇霉素的同時，聯(lián)合使用了其他抗菌素，這是為了覆蓋其他可能合并的病原體感染，或是針對呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。

綜上而言，對于高熱，白細(xì)胞不高或偏高，CRP和PCT 升高，出現(xiàn)肝酶、肌酸激酶異常、低鈉、低鉀血癥，胸部CT 病灶實(shí)變，甚至短時間病灶進(jìn)展迅速的病人，應(yīng)仔細(xì)詢問鳥類或家禽接觸史，尤其是常規(guī)抗感染治療效果不佳時應(yīng)警惕鸚鵡熱衣原體肺炎的發(fā)生。應(yīng)用mNGS 早期診斷，這將有助于盡早予以基于多西環(huán)素、阿奇霉素或莫西沙星為基礎(chǔ)的針對性抗感染治療，以期盡快控制感染，減少因病情危重導(dǎo)致的死亡病例。