邵琳，朱言芳，趙國，騰繼軍

作者單位：1青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266555；

2棗莊市山亭區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 棗莊 277299

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）又叫缺血性中風(fēng)、腦梗死，是指由于腦血管閉塞、狹窄等病變引發(fā)腦部供血功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧、壞死。AIS 臨床主要表現(xiàn)為語言障礙、四肢無力、肢體不協(xié)調(diào)、頭暈、嘔吐等，具有發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、病死率高等特點(diǎn)，是一種較為常見的嚴(yán)重威脅人們生命安全的腦血管疾?。?-2］。近年來，靜脈溶栓被公認(rèn)為是治療AIS 最安全有效的方法，靜脈溶栓能夠疏通閉塞的血管，恢復(fù)腦部供血功能，減輕病人的不良癥狀，但由于AIS病人溶栓過程中極易受炎癥等各種因素影響，導(dǎo)致部分病人預(yù)后不良，影響病人生活質(zhì)量，提高病人死亡率。出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是病人靜脈溶栓治療后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，使病情急劇惡化，甚至導(dǎo)致死亡，嚴(yán)重影響病人的預(yù)后，因此，探討與AIS 病人靜脈溶栓后發(fā)生HT 的有關(guān)生物標(biāo)志物極其重要［3］。血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lym?phocyte ratio，PLR）是反映機(jī)體全身炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，有研究表明，PLR 水平變化不僅與冠心病［4］、糖尿病［5］等疾病有關(guān)，還與腦血管疾病不良預(yù)后密切相關(guān)［6］。纖維蛋白原/白蛋白比值（fibrinogen-toalbumin ratio，F(xiàn)AR）是一種新型的炎癥生物標(biāo)志物，在乳腺癌［7］、直腸癌［8］等癌癥中的作用被廣泛研究，但其在AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的研究較少。本研究檢測AIS 病人靜脈溶栓后外周血PLR、FAR水平，分析其與AIS病人靜脈溶栓后HT的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機(jī)選取2019 年3 月至2020 年5月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院接受靜脈溶栓治療的133例AIS 病人作為研究組，其中男64 例，女69 例，年齡范圍為43~93 歲，年齡（72.32±5.16）歲。收集所有AIS病人一般資料，包括性別、年齡、飲酒史、吸煙史、合并癥（高脂血癥、糖尿病史、冠心病、高血壓、房顫）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NI?HSS）評(píng)分、改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；②發(fā)病時(shí)間小于4.5 h；③接受靜脈溶栓治療；④臨床資料完整；⑤病人或其近親屬知情同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有AIS 既往史；②入院后24 h 內(nèi)發(fā)生感染；③有外科大手術(shù)史；④凝血功能障礙者；⑤心、腎、肝等重要器官功能損害；⑥服用免疫抑制藥物；⑦血液系統(tǒng)疾病者；⑧合并惡性腫瘤。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo)采集所有AIS 病人空腹外周靜脈血，使用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測血紅蛋白（HGB）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞（LYM）、紅細(xì)胞（RBC）、白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT），計(jì)算PLR，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、高同型半胱氨酸（HCY）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、纖維蛋白原（FBI）、白蛋白（ALB），計(jì)算FAR，記錄AIS病人發(fā)病至溶栓時(shí)間，全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀、全自動(dòng)生化分析儀均購自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股有限公司。

1.2.2 判定標(biāo)準(zhǔn)AIS 病人靜脈溶栓后1 d 內(nèi)復(fù)查，通過頭顱CT、MRI 排查是否發(fā)生HT，分為HT 組20例，非HT組113例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料使用例（%）來表示，行χ2檢驗(yàn)；以Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)驗(yàn)證計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（第25、第75 百分位數(shù)）表示，即M（P25，P75）表示，行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；使用ROC 曲線分析PLR、FAR 對AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的預(yù)測價(jià)值；采用多因素logistic 回歸分析影響AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的單因素分析AIS 病人性別、年齡、飲酒史、吸煙史、合并癥、SBP、DBP、HCY、hs-CRP、TG、TC、LDL-C、HGB、RBC、WBC 與AIS 病人靜脈溶栓后HT 的發(fā)生無關(guān)（P>0.05）；HT 組NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分、FPG、FBI、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLT、發(fā)病至溶栓時(shí)間、PLR、FAR顯著高于非HT組（P<0.05），HT組病人LYM、ALB低于非HT組（P<0.05）。見表1。

表1 對急性缺血性卒中（AIS）病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化（HT）發(fā)生的單因素分析

2.2 PLR、FAR 預(yù)測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的診斷價(jià)值ROC 曲線結(jié)果顯示，PLR 預(yù)測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的ROC 曲線下面積（AUC）為0.81（0.73，0.89），靈敏度為81.8%，特異度為96.6%，截?cái)嘀禐?45.04；FAR 預(yù)測AIS 病人靜脈溶栓后HT發(fā)生的AUC 為0.82（0.74，0.89），靈敏度為84.8%，特異度為79.1%，截?cái)嘀禐?.09；PLR、FAR 聯(lián)合預(yù)測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的AUC 為0.92（0.87，0.96），明顯高于二者單獨(dú)預(yù)測AUC（Z=2.23、2.05，P=0.026、0.040），靈敏度為97.9%，特異度為85.2%。

2.3 AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的影響因素分析以AIS 病人靜脈溶栓后是否發(fā)生HT 為因變量（發(fā)生HT=1，不發(fā)生HT=0），以ALB、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、LYM、PLT、發(fā)病至溶栓時(shí)間、FPG、NIHSS 評(píng)分、mRS評(píng)分、PLR、FAR作為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分、PLR、FAR 是AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表2。

表2 AIS病人靜脈溶栓后HT發(fā)生的影響因素分析

3 討論

近年來，有研究報(bào)道，卒中是我國居民死亡的主要原因之一，死亡率高達(dá)20%，而AIS 是卒中的主要類型，約占卒中的75%，具有較高的致殘率、死亡率，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，給社會(huì)和病人家庭帶來非常沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［10］。靜脈溶栓是目前治療AIS 最常見的治療方式，能夠降低AIS 病人的致殘率、死亡率，但同時(shí)在靜脈溶栓治療過程中由于炎癥等各種因素的影響可能導(dǎo)致病人預(yù)后不良，引發(fā)各種并發(fā)癥，其中HT是AIS病人靜脈溶栓治療后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，使病人病情加重，降低靜脈溶栓的有效性和安全性［11］。因此，尋找一種操作簡便、檢測靈敏、重復(fù)性高的檢測指標(biāo)來準(zhǔn)確判斷AIS 病人靜脈溶栓后HT發(fā)生的可能性至關(guān)重要。

PLT 作為一種特殊的炎癥生物標(biāo)志物，受到外界刺激時(shí)，釋放炎性因子，血小板活化后與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，血小板過度活化和聚集會(huì)導(dǎo)致血管閉塞、形成血栓，從而引發(fā)AIS，血小板升高，表明機(jī)體可能存在動(dòng)脈粥樣硬化形成血栓。LYM 也參與炎性反應(yīng)，LYM 計(jì)數(shù)降低，表明機(jī)體炎性反應(yīng)加重［12］。PLR 是兩個(gè)炎性因子的比值，不僅可以反映炎癥反應(yīng)，還可以反映血栓的形成。與單一的PLT 或LYM 計(jì)數(shù)水平相比，PLR 能夠更準(zhǔn)確地反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)［13］。張科等［14］研究結(jié)果表明，AIS 病人溶栓后PLR 值明顯低于溶栓前，預(yù)后良好組AIS 病人PLR 值明顯低于預(yù)后不良組，提示PLR 值升高表明AIS 病人預(yù)后不良，其可作為評(píng)估AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的輔助指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，非HT組比較，HT組病人外周血PLR顯著升高，提示PLR 值變化與AIS 病人靜脈溶栓后HT 的發(fā)生有關(guān)；ROC 曲線分析顯示，外周血PLR 預(yù)測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的AUC 為0.809，取最佳診斷界值145.036 時(shí)，相應(yīng)的靈敏度為81.8%，特異度為96.6%，提示PLR 值對AIS 病人靜脈溶栓后發(fā)生HT的預(yù)測具有較好的預(yù)測價(jià)值。

FBI 和ALB 均由肝臟合成，F(xiàn)BI 在自身免疫疾病、炎癥反應(yīng)刺激下被激活，激活后的FBI能夠使局部凝血功能增強(qiáng)，從而使血栓快速形成［15］。ALB 對AIS 病人的神經(jīng)起到保護(hù)作用，能夠減少神經(jīng)毒性，改善AIS 病人的預(yù)后，F(xiàn)BI 或者ALB 單一指標(biāo)反映的信息不夠全面，F(xiàn)AR 是兩個(gè)血漿蛋白的比值，是一種新型的炎癥標(biāo)志物，在冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度中發(fā)揮重要作用，在冠狀動(dòng)脈疾病中有較強(qiáng)的應(yīng)用價(jià)值［16］。徐恩君等［17］研究結(jié)果表明，與健康者比較，腦梗死病人FAR 值升高，且隨腦梗死病情的加重而升高，提示FAR 值可反映腦梗死嚴(yán)重程度。張中華等［16］研究結(jié)果表明，老年AIS 病人血管內(nèi)治療術(shù)一個(gè)月后，轉(zhuǎn)歸不良組病人的FAR 值明顯高于轉(zhuǎn)歸良好組，提示FAR 值可用于評(píng)估老年AIS 病人血管內(nèi)治療術(shù)一個(gè)月后的預(yù)后情況。本研究結(jié)果表明，非HT 組比較，HT 組病人外周血FAR 顯著升高，提示FAR 值變化與AIS 病人靜脈溶栓后HT 的發(fā)生有關(guān)；ROC 曲線分析顯示，外周血FAR 預(yù)測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的AUC 為0.82，取最佳診斷界值0.09 時(shí)，相應(yīng)的靈敏度為84.8%，特異度為79.1%，提示FAR 值對AIS 病人靜脈溶栓后發(fā)生HT的預(yù)測具有較好的診斷價(jià)值。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，PLR、FAR聯(lián)合預(yù)測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的AUC 為0.92，高于二者單獨(dú)預(yù)測的AUC，提示二者聯(lián)合可能對評(píng)估AIS病人靜脈溶栓后HT是否發(fā)生更有意義。

NIHSS 評(píng)分作為一個(gè)量表，可評(píng)估意識(shí)、運(yùn)動(dòng)、感覺、反應(yīng)和高級(jí)神經(jīng)功能，是反映AIS病情嚴(yán)重程度的重要依據(jù)，mRS 評(píng)分主要評(píng)估病人肢體恢復(fù)情況，在本研究中，HT組病人NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分高于非HT 組，表明靜脈溶栓后發(fā)生HT 的AIS 病人神經(jīng)功能缺損程度更嚴(yán)重。為進(jìn)一步說明靜脈溶栓后發(fā)生HT 的危險(xiǎn)因素，本研究經(jīng)多因素logistic 回歸分析表明，NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分、PLR、FAR 是AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AIS病人高PLR、FAR 發(fā)生HT 的風(fēng)險(xiǎn)分別是低PLR、FAR 病人的2.22、2.21 倍，提示PLR、FAR 可作為判斷AIS病人靜脈溶栓后是否發(fā)生HT的輔助指標(biāo)。

綜上所述，PLR、FAR與AIS病人靜脈溶栓后HT的發(fā)生有關(guān)，NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分、PLR、FAR 均是AIS 病人靜脈溶栓后發(fā)生HT 的危險(xiǎn)因素，可有效預(yù)測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發(fā)生的可能性，為AIS 病人靜脈溶栓后發(fā)生HT 的預(yù)防提供了一定臨床依據(jù)，值得引起臨床醫(yī)生重視。