梁百闖，馬思星，，鄧劼，，吳婕，李始亮，鞠世龍，孟菊

作者單位：1貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550001；

2貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血管、疝與腹壁外科，貴州 貴陽 550001

下肢深靜脈血栓形成（lower extremity deep ve?nous thrombosis，LEDVT）是血液在下肢深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，是血管外科常見病、多發(fā)病，也是腫瘤科、骨科、婦產(chǎn)科等專科術(shù)后或住院期間最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。LED?VT 早期可因血栓栓子脫落引起肺動(dòng)脈栓塞（pulmo?nary embolism，PE）；隨著病情發(fā)展，后期可發(fā)生深靜脈血栓形成后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS），嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量并消耗大量勞動(dòng)力和醫(yī)療費(fèi)用。針對急性下肢深靜脈血栓的治療現(xiàn)多聚焦于靜脈的通暢、血栓復(fù)發(fā)率和PTS 的發(fā)生率等研究，針對瓣膜功能的影響研究相對較少，而靜脈瓣膜功能不全是靜脈疾病的起始原因之一，本研究著重于Angiojet 機(jī)械血栓清除術(shù)治療急性下肢深靜脈血栓形成后對靜脈瓣膜功能的觀察，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2020 年 6 月至 2021 年 7 月收治在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血管外科的中央型或混合型急性下肢深靜脈血栓形成病人85例，其中男性34 例，女性51 例。分為觀察組40 例（男性12 例，女性28 例）和對照組45 例（男性22 例，女性23 例），對照組只接受抗凝治療，觀察組接受抗凝治療的同時(shí)進(jìn)行Angiojet 機(jī)械血栓清除術(shù)（percutaneous me?chanical thrombectomy，PMT）。病人或其近親屬對研究方案簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性中央型或混合型下肢深靜脈血栓形成；（2）無抗凝禁忌證；（3）資料完整，按時(shí)接受隨訪者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腫瘤；（2）有明確的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)、無法接受抗凝治療；（3）預(yù)期壽命<1 年；（4）無法耐受手術(shù)；（5）嚴(yán)重的腎功能不全；（6）既往有下肢深靜脈血栓形成病史；（7）合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥且需要干預(yù)；（8）確診髂靜脈壓迫綜合征；（9）年齡小于16歲或者大于75歲。

1.3 方法

1.3.1 收集一般數(shù)據(jù)收集入組病人一般數(shù)據(jù)（如姓名、性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)等），急性下肢深靜脈血栓形成的部位、類型、病因等。

1.3.2 治療方法（1）對照組術(shù)后抗凝方案：住院期間采用低分子肝素4 250 U，皮下注射，每12 小時(shí)一次；出院后在發(fā)病前3 周內(nèi)口服利伐沙班片15 mg，每天2 次；3 周后改為20 mg，每天1 次。至少抗凝3 個(gè)月。（2）觀察組在對照組抗凝方案基礎(chǔ)上行Angiojet 機(jī)械血栓清除術(shù)：平臥位，經(jīng)頸靜脈或健側(cè)股靜脈入路置入下腔靜脈濾器；改俯臥位，在數(shù)字減影血管造影下穿刺患肢腘靜脈，全身肝素化，行下肢靜脈及下腔靜脈造影，導(dǎo)絲導(dǎo)管順利通過病變段并噴灑尿激酶20~25 萬單位，30 min 后用Angiojet導(dǎo)管進(jìn)行靜脈血栓段的反復(fù)抽吸（完全閉塞總時(shí)間< 480 s，部分閉塞總時(shí)間<240 s），以DSA 造影血栓清除率大于50%、靜脈恢復(fù)通暢血流、周圍側(cè)支循環(huán)減少或消失為技術(shù)成功評價(jià)指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 近期指標(biāo)治療前和治療3 d 后測量患肢膝上10 cm處的周徑，并計(jì)算周徑差。

1.4.2 并發(fā)癥情況如出血、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、血紅蛋白尿、肺栓塞、急性腎損傷等，評價(jià)兩種治療方法的安全性。

1.4.3 早、中期指標(biāo)治療6個(gè)月時(shí)行超聲隨訪，了解股靜脈第一對瓣膜有無反流，如有反流則計(jì)算出反流指數(shù)，計(jì)算PTS 的發(fā)病率，并進(jìn)行Villalta 評分，評估其嚴(yán)重程度（綜合評分<5 分排除PTS，5~9 分為輕度PTS，10~14 分為中度PTS，≥15 分為重度PTS，有愈合或未愈合的靜脈性潰瘍均為重度PTS）。靜脈通暢以股靜脈上段血栓負(fù)荷低于50%且股靜脈第一對瓣膜處血管管腔無閉塞則認(rèn)定為通暢，計(jì)算通暢率。靜脈反流指數(shù)=靜脈血流反流時(shí)間×反流平均速度÷正常呼吸狀態(tài)下靜脈平均速度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有統(tǒng)計(jì)分析均采用IBM SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（第25、第75 百分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 急性下肢深靜脈血栓形成（DVT）85例基線資料比較

2.2 早期癥狀和體征改善情況治療3 d后患肢膝上10 cm 的周徑差（治療前減去治療后所得），觀察組大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（3.55±0.94）cm比（2.24±0.58）cm，t=7.62，P<0.001］。

2.3 治療6 個(gè)月隨訪結(jié)果治療6 個(gè)月，觀察組股靜脈通暢率、瓣膜完好率高于對照組。觀察組反流指數(shù)、Villalta評分小于對照組。觀察組PTS發(fā)生率、PTS 嚴(yán)重程度低于對照組。以Angiojet 機(jī)械血栓清除術(shù)為暴露因素進(jìn)行相對危險(xiǎn)度分析，RR=0.15，95%CI：（0.04，0.55），說明Angiojet 機(jī)械血栓清除術(shù)與PTS 發(fā)生負(fù)關(guān)聯(lián)，可降低PTS 的發(fā)生率。兩組在出血、PE 發(fā)生和急性腎損傷方面的并發(fā)癥比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組并發(fā)血紅蛋白尿多于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。出血主要表現(xiàn)為小范圍皮膚淤血與瘀斑等小出血事件，無腦出血、消化道出血和其他嚴(yán)重出血。見表2。

表2 急性下肢深靜脈血栓形成85例6個(gè)月時(shí)隨訪結(jié)果比較

3 討論

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）指血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾?。?-3］，是血管外科常見病、多發(fā)病，也是腫瘤科、骨科、婦產(chǎn)科等專科住院期間最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。DVT在早期可引起肺PE，無論深靜脈血栓形成的部位如何，院內(nèi)肺栓塞發(fā)生率為11%至23%［4］，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)胸痛、咯血和呼吸困難等，甚至出現(xiàn)血壓下降、循環(huán)衰竭和呼吸衰竭而致病人死亡，尤其是致死性PE 約占院內(nèi)死亡的10%，位列心腦血管病死亡的三大原因（缺血性心臟病、腦中風(fēng)和肺栓塞）［5］之一。本研究發(fā)現(xiàn)與單純抗凝治療相比，Angiojet機(jī)械血栓清除術(shù)并未增加PE的發(fā)生率，這可能得益于術(shù)中下腔靜脈濾器置入術(shù)，國內(nèi)深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第3 版）［1］、美國血液學(xué)會(huì)ASH［2］、美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)ACCP10［3］關(guān)于深靜脈血栓形成的臨床診治指南都推薦在行PMT 前予臨時(shí)性下腔靜脈濾器濾器置入術(shù)，以防止致死性肺栓塞發(fā)生。DVT 與PE 統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thrombus embolism，VTE），是一種疾病在不同階段的表現(xiàn)形式。DVT 可發(fā)生在上肢靜脈、內(nèi)臟靜脈、門靜脈系統(tǒng)等，但多發(fā)生在下肢，即LEDVT。Virchow三要素認(rèn)為血流速度的異常、血管壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血液中成分改變是VTE 發(fā)生的三大因素［6］?；谏鲜鋈笠蛩?，LEDVT 好發(fā)于臥床、制動(dòng)、手術(shù)或創(chuàng)傷后及腫瘤病人等［7］。根據(jù)發(fā)病時(shí)間不同，LEDVT 可分為急性期（發(fā)病14 d 內(nèi)）、亞急性期（發(fā)病15~30 d）和慢性期（發(fā)病30 d 以后）［1］。根據(jù)發(fā)病部位不同，LEDVT 可分為中央型、周圍型和混合型，中央型指髂股靜脈血栓形成，周圍型指腘靜脈以遠(yuǎn)小腿部位深靜脈血栓形成，混合型指血栓累及髂股及小腿深靜脈系統(tǒng)。本研究納入的病人均為中央型或混合型急性LEDVT 病人，其中合并惡性腫瘤的7 例（8.2%），近期骨折病史的6 例（7.1%），妊娠者2 例（2.4%），近期有手術(shù)創(chuàng)傷史的11 例（12.9），其余均為不明原因者（69.4%）。

LEDVT 典型的臨床表現(xiàn)是突發(fā)的下肢腫脹、疼痛等，臨床可見Homans 征和Neuhof 征陽性。嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)股青腫，需要緊急處理，若不及時(shí)處理，常發(fā)生肢體壞死或者休克而危及病人肢體和生命［8］。下肢深靜脈血栓形成的診斷主要依靠病人臨床表現(xiàn)和下肢多普勒超聲檢查、計(jì)算機(jī)斷層掃描或核磁共振等，靜脈造影術(shù)則是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

抗凝治療是下肢深靜脈血栓形成的基礎(chǔ)治療［1-3］。常用的抗凝藥物有普通肝素、低分子量肝素、維生素K 拮抗劑、新型口服抗凝劑（novel direct oral anticoagulant，NOAC）［9］，NOAC 的出現(xiàn)使得抗凝更安全、有效和高效［10］， 抗凝治療可抑制血栓進(jìn)展，促進(jìn)血栓的機(jī)化再通，但不能有效降低PTS 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度［1］，不能很好的保存瓣膜功能。LED?VT 的治療還包括溶栓治療、PMT、藥物-機(jī)械溶栓（pharmacomechanical-thrombolysis，PMCT）等。一項(xiàng)RCT 研究比較導(dǎo)管接觸性溶栓（catheter-directed thrombolysis， CDT）和單純抗凝治療DVT 的CaVenT試驗(yàn)［11］，該研究將209 例髂股靜脈DVT 分為CDT 組和單純對照組，CDT組43%病人血栓完全溶解，37%病人部分溶解，10%病人溶栓無效，平均隨訪2 年，結(jié)果顯示與單純抗凝相比，CDT 治療可以顯著降低PTS的發(fā)病率（41.1% 比 55.6%，P=0.047），大出血發(fā)生率僅3.3%，無PE的發(fā)生。

隨著血管腔內(nèi)技術(shù)的發(fā)展發(fā)展，基于微創(chuàng)理念的經(jīng)皮機(jī)械性血栓清除術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，李觀強(qiáng)等［12］對PMT 治療LEDVT 綜述：根據(jù)作用原理，PMT 器械目前主要有旋轉(zhuǎn)渦輪式、流體動(dòng)力式及超聲消融式三種，Angiojet 是應(yīng)用最廣泛的流體動(dòng)力式PMT 設(shè)備。Angiojet 通過置入導(dǎo)管達(dá)血栓部位，經(jīng)泵的加壓，將鹽水高速輸送至導(dǎo)管內(nèi)，于導(dǎo)管頭端內(nèi)部根據(jù)伯努利原理產(chǎn)生負(fù)壓，將血栓吸入導(dǎo)管并擊碎，最終排出體外，其在急性期的表現(xiàn)體現(xiàn)出較高的價(jià)值，且該設(shè)備對靜脈壁的損傷較小，安全性較高?；谏鲜龀樗ㄔ?，PMT 并不對靜脈瓣膜產(chǎn)生機(jī)械性損傷，而單純抗凝治療由于血栓的機(jī)化與再通往往需要較長時(shí)間，在這個(gè)過程，靜脈瓣膜常常會(huì)出現(xiàn)炎癥、粘連等而導(dǎo)致瓣膜功能不全。相反Angiojet 由于早期清除了血栓，從而保存了靜脈瓣膜并保護(hù)了靜脈瓣膜功能。但基于上述Virchow 三要素，Angio?jet 通過血管鞘穿刺靜脈血管而導(dǎo)致血管壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷系DVT 的危險(xiǎn)因素，所以在術(shù)中需靜脈使用普通肝素50~100 U/kg 來達(dá)到肝素化并在術(shù)后及時(shí)抗凝治療，來減少DVT復(fù)發(fā)及加重。

數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiogra?phy，DSA）是血管疾病的診斷和治療后評價(jià)效果的金指標(biāo)。根據(jù)造影情況，朱軍等［13］參考國外標(biāo)準(zhǔn)將血栓清除率分為三級：部分清除 （<50%）、大部分清除 （50%~99%） 及完全清除 （100%） 。該研究術(shù)中以DSA 造影血栓清除率大于50%、靜脈恢復(fù)通暢血流、周圍側(cè)支循環(huán)減少或消失為技術(shù)成功評價(jià)指標(biāo)，技術(shù)成功率達(dá)100%。

PEARL 臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論是病程2 周以內(nèi)還是2 周以上的DVT 病人，經(jīng)PMT 或聯(lián)合CDT 治療，血栓清除50%以上病人均在90%以上，即使是需要溶栓的病人，也顯著減少溶栓藥物的劑量并縮短溶栓時(shí)間［14］。對于PMT 治療DVT 的比較有權(quán)威的研究ATTRACT 研究，該研究認(rèn)為PMCT 與藥物治療相比在6~24 個(gè)月的PTS 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。但是PMCT 能夠有效降低PTS 的嚴(yán)重度：能夠降低病人Villata 平均值和VCSS評分（6、12、18和24個(gè)月時(shí) PMCT組和藥物治療組相比均P<0.01）；能夠減少中度+重度PTS 的發(fā)生率（18%比28%，P=0.021）和重度PTS的發(fā)生率（Villata≥15或潰瘍，8.7%比15%，P=0.048；或定義為VCSS≥8，6.6% 比14%，P=0.013）；此外，從早期療效來看，PMCT可使病人下肢疼痛和腫脹得到更顯著的緩解（10 d和30 d時(shí)比較，P<0.01），使靜脈疾病病人特異性生活質(zhì)量得到更大改善。目前對于PMT 清除血栓后血管功能的研究，更多聚焦于靜脈管腔的通暢率、血栓復(fù)發(fā)率和PTS發(fā)病率上，而對于靜脈瓣膜功能的維護(hù)卻極少涉及。PTS的發(fā)病率和臨床癥狀嚴(yán)重程度一方面取決于靜脈是否通暢，也就是是否存在回流障礙性病變；而另一方面取決于靜脈瓣膜功能，也就是靜脈瓣膜功能不全引起的靜脈反流性病變。本研究結(jié)果表明：6 個(gè)月時(shí)觀察組股靜脈反流率低于對照組，Angiojet 機(jī)械血栓清除術(shù)與股靜脈反流的發(fā)生有強(qiáng)的負(fù)關(guān)聯(lián)，可降低股靜脈反流的發(fā)生率［RR=0.32，95%CI：（0.11，0.92）］，同時(shí)觀察組的靜脈反流指數(shù)低于對照組。并且觀察組的PTS 發(fā)生率和PTS 嚴(yán)重程度較對照組都低，這個(gè)結(jié)果和上述研究的結(jié)果保持一致，同時(shí)還認(rèn)為Angiojet機(jī)械血栓清除術(shù)與PTS發(fā)生有強(qiáng)的負(fù)關(guān)聯(lián)，可降低PTS的發(fā)生率［RR=0.15，CI：（0.04，0.55）］。關(guān)于下肢靜脈疾病的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)是下肢靜脈高壓，希望今后的研究可以更多地關(guān)注下肢靜脈瓣膜功能的存留和保護(hù)。

本研究結(jié)果也顯示觀察組病人的早期腫脹的緩解效果明顯優(yōu)于對照組，在并發(fā)癥方面，兩組除了血紅蛋白尿差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在出血、PTE、急性腎損傷上均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但相對抗凝治療血紅蛋白尿是PMT 的特有并發(fā)癥，在手術(shù)中破壞了紅細(xì)胞，釋放出來的血紅蛋白通過腎臟排泄時(shí)而導(dǎo)致血紅蛋白尿［16-17］，絕大多數(shù)病人在術(shù)后1~2 d 出現(xiàn)血紅蛋白尿后可以自愈，一般不會(huì)導(dǎo)致急性腎損傷［18］，本研究在發(fā)生該并發(fā)癥的15例病人經(jīng)過堿化尿液、水化、利尿等對癥處理均很快恢復(fù)，并無有意義的不良后果發(fā)生。

DVT 和后續(xù)的PTS 是一個(gè)持續(xù)的治療，Li 等［19］的研究表明，LEDVT 后續(xù)狀態(tài)和PTS 對病人臨床結(jié)果和生活質(zhì)量有顯著影響，Angiojet 具有更高的長期成本效益。文獻(xiàn)［20］報(bào)道，僅美國每年因PTS 所致的靜脈性潰瘍而消耗200 萬個(gè)勞動(dòng)力，而平均每位PTS病人每年醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)7 000美元，國內(nèi)雖缺少相關(guān)數(shù)據(jù)，但我國人口基數(shù)大、醫(yī)療水平不均衡，PTS 對國人生活質(zhì)量、勞動(dòng)力及醫(yī)療支出的影響應(yīng)更為驚人。從長遠(yuǎn)來看，與單純抗凝治療相比，An?giojet 機(jī)械血栓清除術(shù)在降低PTS 發(fā)病率和嚴(yán)重程度的同時(shí)，能降低醫(yī)療費(fèi)用，提高病人的生活質(zhì)量。

本研究的不足之處是樣本量相對較少，且隨訪時(shí)間偏短。但鑒于研究者所在單位于2020 年在貴州省內(nèi)首家引進(jìn)并率先開展Angiojet 機(jī)械血栓清除術(shù)，本研究也將為該技術(shù)的臨床應(yīng)用提供價(jià)值和參考意義。期待更多的樣本量和更長時(shí)間的隨訪結(jié)果，更期待今后多中心的RCT研究報(bào)道。