陳玥，佘婧瑤，王靜，鐘偉萍，陳思，盧燕，王佩娟，徐文娟

作者單位：1江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210028；

2南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210023

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是女性在40歲前出現(xiàn)閉經(jīng)，并以雌激素水平降低和促性腺激素水平升高為特征的一種疾?。?］。20歲以下女性中發(fā)病率約為0.01%，而在40 歲以下女性中約為1%。近年來，由于女性社會職能的變化和生活壓力的增加，本病的發(fā)生率逐漸升高，且趨于年輕化。Golezar 等［2］在2019 年進行的薈萃分析顯示：全球共有約3.7%的女性受到本病影響。卵巢功能提前衰退對女性健康所造成的影響遠不止生育能力的喪失［3］，遠期并發(fā)癥還包括如：心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和骨折、癡呆、精神障礙等［4］，嚴重危及婦女的身心健康。激素替代可以降低疾病風(fēng)險，但不能有效改善卵巢功能，也無法延長預(yù)期壽命［5］。體外激活技術(shù)（in vitro activation，IVA）、干細胞治療等可能會轉(zhuǎn)化為新的治療方案，為POF病人帶來新的希望［6］。多年來，臨床學(xué)者致力于疾病機制及有效干預(yù)手段的研究，以便為改善病人生存質(zhì)量提供技術(shù)支持和科學(xué)依據(jù)。本研究選擇CiteSpace 軟件，采用文獻計量學(xué)方法，系統(tǒng)性分析了2012―2021年P(guān)OF 的研究歷史及現(xiàn)狀，并尋找未來的科研趨勢與熱點，供今后的研究者參考借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源和檢索策略選用WoS 數(shù)據(jù)庫核心合集作為文獻來源，檢索策略選擇主題=（Premature ovarian failure），檢索時間為2012―2021 年，文獻類型選擇“論文”“綜述論文”，語言不限，共檢索到1 777 篇文獻。導(dǎo)出信息選擇“純文本文檔”格式，記錄內(nèi)容選擇“全記錄與引用參考文獻”。

1.2 工具與方法運用 CiteSpace 5.8.R3 軟件行文獻計量學(xué)分析，運用軟件內(nèi)置的Wos 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換器進行格式轉(zhuǎn)化后進行下一步計算。節(jié)點類型選擇作者（Author）、機構(gòu)（Institution）、國家（Country） 和關(guān)鍵詞（Keyword）等，根據(jù)不同的分析類型選擇適合算法，必要時應(yīng)用Pruning 算法修剪節(jié)點共現(xiàn)圖譜［7］。生成的圖譜中節(jié)點連線的粗細程度與共現(xiàn)程度成正比，節(jié)點的大小與發(fā)生頻數(shù)成正比［8］。節(jié)點的圓圈層代表年輪，顏色由藍色變?yōu)榧t色表示時間由遠及近。一般認為，聚類模塊值（Modularity Q）>0.3 聚類是顯著的，聚類平均輪廓值（Mean Silhouette）>0.5聚類是合理的，聚類平均輪廓值（S）>0.7聚類是令人信服的［9］。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量年度分布情況2012—2021 年共檢索到1 777 篇文獻，發(fā)文數(shù)量總體呈穩(wěn)步上升趨勢，自2018 年后漲幅尤其明顯，年度發(fā)文量基本穩(wěn)定在200 篇左右。分析結(jié)果顯示：從文獻類型來看以研究性論文為主，共計1 382篇，綜述395篇；尚有未納入統(tǒng)計的文獻類型包括：書籍章節(jié)31篇、會議論文4篇、其他類型8 篇。這些結(jié)果表明卵巢早衰作為婦科疑難病，其相關(guān)研究越來越引起學(xué)者的廣泛關(guān)注。年度發(fā)文量統(tǒng)計見表1。

表1 2012―2021年間卵巢早衰年度發(fā)文量統(tǒng)計/篇

2.2 發(fā)文國家分布情況利用CiteSpace 對2012－2021 年發(fā)表卵巢早衰相關(guān)研究論文的國家進行合作網(wǎng)絡(luò)分析及統(tǒng)計，結(jié)果顯示：共有85 個國家或地區(qū)參與發(fā)文，我國發(fā)文量達到472 篇，占總體的25.77%，位居世界首位，是研究最為活躍的國家，后兩位分別是美國、意大利（圖1）。排名前10 名的國家累計發(fā)表1 462 篇文獻，占總發(fā)文量的82.27%，研究在一定程度上具有地區(qū)集中性（表2）。網(wǎng)絡(luò)圖譜中共有463條連線、網(wǎng)絡(luò)密度0.129 7，提示集群內(nèi)研究機構(gòu)聯(lián)系較為緊密； 美國的中介中心度值最高（0.29），顯示其參與國際合作最為頻繁。

圖1 卵巢早衰發(fā)文國家共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜

表2 2012―2021年間卵巢早衰發(fā)文量前10名的國家及發(fā)文機構(gòu)排行

2.3 發(fā)文作者情況分析顯示，共有8 610 位作者參與了卵巢早衰研究文獻的發(fā)表，其中YINGYING QIN 發(fā)文量最多，共33 篇。根據(jù)普賴斯定律，核心作者的最低發(fā)文量 N = 0.749 × √ηmax（ ηmax 即最高產(chǎn)作者的發(fā)文量） ，計算出 N ≈5.19［10］。選擇N≥6，據(jù)此可得核心作者共有113 位，共產(chǎn)出文獻 983篇，占總體發(fā)文量的二分之一以上。對10年內(nèi)作者合作網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)，節(jié)點閾值 Thresholding 設(shè)置為（1，1，20），形成以YINGYING QIN、KYUBUM KWACK、PAUL LAISSUE 等為核心作者的九大子網(wǎng)絡(luò)（圖2）。該網(wǎng)絡(luò)中共有83 條連線、網(wǎng)絡(luò)密度為0.053 9，提示卵巢早衰領(lǐng)域總體上呈現(xiàn)出小團體相對獨立的研究趨勢，需要進一步開展研究者間的科研合作。

圖2 卵巢早衰文獻作者聯(lián)系圖譜

2.4 發(fā)文機構(gòu)情況共有2 265個研究機構(gòu)參與了卵巢早衰的研究，前10名的研究機構(gòu)分別來自中國（3 所）、美國（3 所）、法國（3 所）、歐洲（1 所）的大學(xué)或研究中心（表2）。就機構(gòu)的性質(zhì)而言，全部為大學(xué)或研究所。上海交通大學(xué)在該領(lǐng)域發(fā)表的論文總數(shù)居全國第一，國際排名第三，反映出我國在該領(lǐng)域的貢獻度和研究水平居于世界前列。機構(gòu)合作知識網(wǎng)絡(luò)圖譜顯示：從國內(nèi)來看，上海交通大學(xué)與山東大學(xué)合作較多，但其他院校間仍處于相對獨立的研究狀態(tài)；反觀海外科研機構(gòu)間合作更為緊密（圖3）。

圖3 卵巢早衰發(fā)文機構(gòu)共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜

2.5 期刊來源情況10 年間卵巢早衰的研究論文共發(fā)表在651 種期刊上，刊文量48 篇的《Gynecologi?cal Endocrinology》占總發(fā)文數(shù)的2.70%，居第一位。其次是《Human Reproduction》和《Journal of Assisted Reproduction and Genetics》，分列二、三位（表3）。發(fā)表刊物中影響因子最高的是《Journal of Clinical On?cology》（IF=44.542 6），共刊文5篇。

表3 2012―2021年間卵巢早衰刊文量前10名期刊排名

2.6 共被引分析文獻共被引表示兩篇文獻同時被一篇文獻所引，通過對共被引圖譜中的聚類和特殊節(jié)點進行分析，可以了解該領(lǐng)域的知識脈絡(luò)并識別有重要影響力的文章［11］。被引文獻是該領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)，相應(yīng)的引文則是該領(lǐng)域的研究前沿［12］。網(wǎng)絡(luò)圖譜顯示排名前三的分別是Webber 等［4］于2016 年發(fā)表的“ESHRE Guideline： management of women with premature ovarian insufficiency”、Qin等［13］于2015 年發(fā)表的“Genetics of primary ovarian insuffi?ciency：new developments and opportunities”和Nelson等［14］于2009年發(fā)表的“Clinical practice Primary ovar?ian insufficiency”（表4），表明這些文章在卵巢早衰的研究中具有相當大的指導(dǎo)意義；聚類分析顯示被引文獻主要涉及生育力保存、FMR1、POI、GnRH-a等相關(guān)內(nèi)容（圖4）。

2.7 關(guān)鍵詞分析

2.7.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析關(guān)鍵詞是對全文概括性、關(guān)鍵性內(nèi)容凝練的詞匯［15］。對納入文獻的關(guān)鍵詞進行同義詞合并、寬泛詞剔除后，生成由429個節(jié)點565條連線組成的網(wǎng)絡(luò)密度為0.00 61的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜。關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻數(shù)最高的是premature ovarian failure（326），其次是failure（314）、women（312）、ex?pression（177）和anti mullerian hormone（149）等。見表5。

表5 2012―2021年間關(guān)鍵詞頻數(shù)前20排序表

2.7.2 關(guān)鍵詞聚類分析基于共現(xiàn)的結(jié)果，運用LLR 法對關(guān)鍵詞進行了聚類，以便總結(jié)卵巢早衰領(lǐng)域歷年來的研究方向。圖譜共形成了19 個關(guān)鍵詞聚類標簽，色塊內(nèi)的節(jié)點屬于該聚類（圖5）。圖譜可見多個聚類廣泛重疊，聯(lián)系緊密；Q 值=0.798表示聚類結(jié)果是令人信服的，S=0.910 7 表示聚類成員的一致性較高，結(jié)果具有可信性［16］。聚類編號與聚類規(guī)模成反比。

圖5 卵巢早衰關(guān)鍵詞聚類圖譜

2.7.3 關(guān)鍵詞時區(qū)圖分析圖6是關(guān)鍵詞共現(xiàn)時區(qū)視圖，年份為X 軸，關(guān)鍵詞為Y 軸，從時間與關(guān)鍵詞的分布可以了解研究熱點的年度變化及研究內(nèi)容的遷移過程［17］。10 年前卵巢早衰的研究主要集中在“AMH”“雌激素”“基因突變”等方面；隨后“腫瘤”“氧化應(yīng)激”“DNA 損傷”等逐漸成為研究熱點；至近兩年，“血管生成”“顆粒細胞凋亡”“調(diào)節(jié)性T 細胞”等成為新的高頻關(guān)鍵詞，表明學(xué)者們正致力于對卵巢早衰發(fā)生機制進行更深入的實驗研究。

圖6 卵巢早衰關(guān)鍵詞時區(qū)圖）

2.7.4 突現(xiàn)詞分析短期內(nèi)使用頻率顯著增加的關(guān)鍵詞視為突現(xiàn)［18］，代表著某領(lǐng)域一段時間內(nèi)研究的熱度。通過觀察關(guān)鍵詞出現(xiàn)和終止時間可大致預(yù)測POF 研究熱點的轉(zhuǎn)移趨勢。由圖7 分析發(fā)現(xiàn)，自檢索起始的2012 年，前3 年的研究重點是原始卵泡、激素及受體等；5 年后，熱點逐漸轉(zhuǎn)移至信號通路、全基因組等；至近兩年，主要轉(zhuǎn)向更深入的機制研究如多組學(xué)，以及卵巢移植、體外激活技術(shù)等新療法，并可能繼續(xù)作為研究熱點持續(xù)?？梢姡擃I(lǐng)域的實驗和臨床研究得到了進一步細化和深化。

圖7 卵巢早衰前20位突現(xiàn)詞圖譜

3 討論

文獻計量學(xué)和可視化分析已廣泛應(yīng)用于各個領(lǐng)域，如數(shù)學(xué)［19］、醫(yī)學(xué)［20］、人工智能［21］和經(jīng)濟學(xué)［22］等。CiteSpace 是陳超美教授在2003 年基于共被引分析理論（co-citation） 和尋路網(wǎng)絡(luò)算法（pathfinder）等理論，使用Java 語言開發(fā)的一款信息可視化軟件［23］，是研究學(xué)科前沿動態(tài)、前沿趨勢與關(guān)系的重要工具。本研究以2012―2021 年WoS 核心合集收錄的有關(guān)卵巢早衰的1 777 篇文獻為研究對象，采用CiteSpace 5.8.R3 軟件對文獻作者、國家、機構(gòu)和關(guān)鍵詞等進行可視化分析，并繪制出相應(yīng)知識圖譜。目的在于揭示近10年卵巢早衰的研究力量、主流趨勢及新興熱點，以幫助研究人員全面了解POF的研究現(xiàn)狀，并為今后的研究提供參考。

出版物的數(shù)量可以反映總體發(fā)展趨勢，2012―2021 年，與卵巢早衰相關(guān)的文章數(shù)量不斷增加，尤其是在2018年之后，這表明卵巢早衰日益成為研究關(guān)注的熱點。從發(fā)文國家來看，美國發(fā)表的高被引論文數(shù)量居于首位，顯示出其強大的科研實力與競爭力，且國際機構(gòu)合作更加緊密；中國是發(fā)表文章最多的國家，進一步探尋文獻研究的詳細內(nèi)容，它實質(zhì)上代表了中醫(yī)藥在POF 治療中的重要地位。近年來，盡管研究者們在卵巢早衰的發(fā)病機制及干預(yù)手段等方面取得了長足進展，但治療有效率仍是未知數(shù)。中醫(yī)“治病求本”，中西醫(yī)結(jié)合治療作為臨床防治POF 手段，其有效性和安全性日益為專家們所認可。同時，隨著中醫(yī)藥復(fù)雜的藥理機制被不斷的標準化和科學(xué)化，中國將在未來的藥物治療中發(fā)揮更加關(guān)鍵的作用。

引文網(wǎng)絡(luò)顯示：共被引文獻分為5 個聚類，Q 值和S值分別為0.594 6和0.899 7。被引量前3位的文獻研究內(nèi)容共同指向了早發(fā)性卵巢功能不全（pri?mary ovarian insufficiency，POI），這表明學(xué)者已經(jīng)認識到POF 的概念存在局限性，僅代表卵巢功能的終末階段，無法體現(xiàn)疾病的發(fā)展性和多樣性。部分POF 病人偶有自發(fā)性的卵泡發(fā)育、月經(jīng)恢復(fù)或自然受孕［24］，因此在2008 年，美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會（Ameri?can society for reproductive medicine，ASRM）提出用原發(fā)性卵巢功能不全（POI）代替POF，可以更好地表示早期卵巢功能衰退的情況。Welt［25］認為POI 代表了一系列的卵巢功能減退性疾病，包括隱匿期，生化異常期和臨床異常期。2015年12月，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會在新的指南中將POI正式定義為早發(fā)性卵巢功能不全，其診斷標準也被重新嚴格界定。定義的演變過程實質(zhì)上是學(xué)者對疾病認識不斷加深的過程，POI 是病理性卵巢功能減退的早期階段，發(fā)展至POF 一般需要1~6 年的時間。因此更多的研究者將精力轉(zhuǎn)至POI，“關(guān)口前移”的目的旨在更早期發(fā)現(xiàn)疾病，盡早挽救卵巢功能。

FMR1 基因定位在X 染色體Xq27.3 區(qū)域，參與卵泡發(fā)生和相關(guān)疾病等過程［26］。動物研究發(fā)現(xiàn)：FMR1 是維持生殖干細胞和抑制原始生殖細胞分化所必需的［27］。該基因突變與高達13%的POI病人有關(guān)，并且存在遺傳現(xiàn)象，這種情況被稱為脆性X綜合征，是POI最常見的單基因病因。然而，臨床中仍有相當一部分病人沒有明確的病因，通常被認為與自身免疫相關(guān)［28］。并且與普通人群相比，POI 病人更易合并自身免疫性疾病，最常見的是甲狀腺功能減退，其次為甲狀旁腺功能亢進［29］。目前大量實驗研究亦是集中在免疫功能與免疫損傷方面進行深入探尋，如凋亡［30］，細胞免疫活性［31］，炎性浸潤［32］等，中藥復(fù)方療效肯定［33］，深入探究藥物對病人或動物模型的體內(nèi)外免疫干預(yù)作用更是國內(nèi)文獻研究的聚焦之處。

除了低雌激素引起的全身多系統(tǒng)并發(fā)癥外，POF更關(guān)鍵的影響是生育力喪失所帶來嚴峻的家庭和社會問題，因此生育力保存是一直是學(xué)者最為關(guān)心的問題。迄今為止，推薦的方案是使用供卵進行體外受精和胚胎移植（IVF-ET），然而統(tǒng)計顯示此類病人流產(chǎn)率可高達40%［34］。體外激活（IVA）是一種新的干預(yù)手段，能夠激活病人的殘余卵泡，主要程序包括卵巢切除，體外激活處理和自體移植。Suzu?ki 等［35］的研究包含37 例擬接受IVA 的病人，經(jīng)組織學(xué)分析其中僅20 例尚有殘留卵泡，最終3 例妊娠，2例活產(chǎn)。但是，術(shù)前卵巢儲備判斷的不明朗性及手術(shù)帶來的創(chuàng)傷是需要正視的問題，未來的研究重點應(yīng)著眼于開發(fā)一種非侵入性方法來預(yù)測殘留卵泡的存在，盡量避免卵巢切除。對于即將接受癌癥治療（放療或化療）的女性，保存生育力最主流的方法是胚胎冷凍保存；對于尚沒有伴侶的病人，建議卵子冷凍保存［36］；而卵巢組織冷凍（OTC）是青春期前和不能延遲抗癌治療病人保存生育力的唯一途徑。

“移植”和“氧化應(yīng)激”等在近幾年持續(xù)作為突現(xiàn)詞出現(xiàn)，說明它們是目前的研究重點與熱點。干細胞移植作為一種新興的治療手段，對卵巢早衰動物模型以及人體試驗研究均表明人類間充質(zhì)干細胞（human mesenchymal stem cell，MSC）能定向遷移到卵巢間質(zhì)中，通過減少顆粒細胞凋亡和改善卵巢間質(zhì)纖維化來修復(fù)卵巢微環(huán)境，進而恢復(fù)卵巢功能［37］。氧化應(yīng)激被認為是引發(fā)和加重女性生殖疾病的關(guān)鍵因素，相關(guān)信號通路被證明參與參與了卵泡自噬、顆粒細胞凋亡等多種細胞死亡途徑［38］。實驗研究顯示：中醫(yī)藥可通過調(diào)控氧化應(yīng)激信號通路來提高顆粒細胞的抗氧化能力，減少DNA 損傷［39］。這有望持續(xù)作為研究熱點，為POF 的發(fā)病機制和特效藥物研制提供新思路。

誠然，我們的研究存在兩個局限性：第一，僅分析了WoS 數(shù)據(jù)庫核心合集中的文獻；其次，馬太效應(yīng)可能會影響文獻計量的結(jié)果［40］?？傊殉苍缢サ南嚓P(guān)研究正蓬勃興起，未來亟須開展更多高質(zhì)量的RCT 研究來推動這一領(lǐng)域的研究發(fā)展，包括進一步尋求更有效的干預(yù)手段，并深入探索POF 發(fā)病的確切機制，尋找更特異的診斷標志物及建立更優(yōu)化的療效評價體系等。

（本文圖1~6見插圖8-7）