肖貞林

磁性材料是古老而用途十分廣泛的功能材料，與國防建設(shè)和國民經(jīng)濟的方方面面緊密相關(guān)。近20年來，磁性納米材料經(jīng)歷了快速的發(fā)展，目前已成為最富有生命力與廣闊應(yīng)用前景的納米材料之一。與之相關(guān)的部分研究成果也已進入規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)，取得了顯著的經(jīng)濟效益，其基礎(chǔ)研究與應(yīng)用開發(fā)方興未艾。

在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如何從納米材料的結(jié)構(gòu)、表面修飾方法入手，調(diào)節(jié)其與各種生物分子的相互作用，促進納米材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，是同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員王祎龍十多年來科研生涯的“主線”。

立志如山，行道如水

2003年，王祎龍正處在人生的重要交叉口上。他在家人、朋友和同事的支持鼓勵下，以上海交通大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院高分子化學(xué)物理專業(yè)第一名的成績通過碩士生統(tǒng)考初試，可復(fù)試后第一時間等來的卻是交大納米工程中心的橄欖枝。原來，擔(dān)當(dāng)復(fù)試評委之一的古宏晨教授因其復(fù)試時的沉穩(wěn)表現(xiàn)和工作經(jīng)歷而十分中意這個年輕人。

由于當(dāng)年倡導(dǎo)“不盲目讀書，先工作再‘回爐’，以便更好地明確個人追求”的理念，王祎龍從在青島化工學(xué)院塑料工程專業(yè)本科畢業(yè)后曾在重慶慶蘭實業(yè)有過5年的塑料加工企業(yè)從業(yè)經(jīng)歷。決定繼續(xù)讀研時，他就為自己定下了明確的目標(biāo)：提高個人專業(yè)能力，做出能夠真正造福社會的實用性成果。因此，了解到古宏晨教授的主攻方向——納米材料和技術(shù)，在生物醫(yī)學(xué)、能源、環(huán)境、催化、電子通信等諸多領(lǐng)域均有廣闊的應(yīng)用前景后，王祎龍表示：“我愿意接受這種知識的跨越和挑戰(zhàn)?！?/p>

立志要如山，行道要如水。王祎龍的學(xué)科跨越并非一蹴而就，而是經(jīng)歷了相當(dāng)漫長曲折的過程。加入古教授課題組之初，他參與的首個課題是潤滑油用納米填料的橫向課題研究，順利結(jié)題后，才確定以細乳液聚合調(diào)控?zé)o機-有機納米復(fù)合材料的形貌作為博士論文課題。這種以氧化硅/聚苯乙烯為研究對象的異相聚合方法研究屬于基礎(chǔ)研究，但是對于通過納米復(fù)合材料的結(jié)構(gòu)和表面功能化調(diào)控改善其應(yīng)用特性十分重要。

2007年，在導(dǎo)師的支持下，王祎龍入選首批國家留學(xué)基金委公派研究生項目，前往美國西雅圖華盛頓大學(xué)化學(xué)系夏幼南教授課題組進行為期一年的聯(lián)合培養(yǎng)。

同樣是納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的知名學(xué)者，古宏晨教授與夏幼南教授的科研風(fēng)格與教學(xué)風(fēng)格卻不盡相同。古宏晨教授堅持以問題為導(dǎo)向，強調(diào)導(dǎo)向性智力勞動對社會發(fā)展的重要性?？蒲械缆飞希沤淌谑冀K叩問自身所做的研究是否真正有助于解決人類健康的問題，是否對得起國家的經(jīng)費支持，并常常告誡學(xué)生：“不要為研究而研究?！倍δ咳局?，立足社會需求，求真務(wù)實也成了王祎龍的科研準(zhǔn)則。夏幼南教授則更加強調(diào)對科學(xué)問題的興趣與邏輯思考。他給出的一條建議，王祎龍至今仍在思索和踐行?！八f，‘你做事情很認(rèn)真，還須加強邏輯思考，方有所成’。在后來的工作中，我越來越能感受到，無論是古老師說的以現(xiàn)實問題為導(dǎo)向，還是夏老師說的增強邏輯思維能力，都是在強調(diào)同一個道理：做科學(xué)研究時，一定要想清楚為什么而做，否則很可能迷失在數(shù)量龐大的文獻和數(shù)據(jù)中，最終偏離航向?！?/p>

留學(xué)期間，除了思想上的成長，王祎龍也開始從納米材料的范疇跨越到納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。彼時，夏教授課題組正與一些合作者開拓貴金屬納米材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用交叉研究，王祎龍由此對納米醫(yī)學(xué)研究的廣闊前景有了初步認(rèn)知。但真正從事納米醫(yī)學(xué)研究還要得益于另一位前輩的引領(lǐng)。

2009年7月，王祎龍博士畢業(yè)進入同濟大學(xué)先進材料與納米醫(yī)學(xué)研究院（以下簡稱“納米院”）工作。創(chuàng)院院長時常對他說：“如果你要做磁性納米材料研究，一定要與生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用相結(jié)合，從臨床問題出發(fā)進行反向思考?！币勒涨拜叺闹敢?，他從2012年開始，一步步扎根納米生物醫(yī)學(xué)，將時光砥礪成劍，帶著自己的理想與信念，奔向更遠的高山。

上下求索十余載，成果初顯再攀登

實現(xiàn)國民健康長壽，是國家富強、民族振興的重要標(biāo)志，也是全國各族人民的共同愿望。2016年，我國提出“到2030年，實現(xiàn)全人群、全生命周期的慢性病健康管理，總體癌癥5年生存率提高15%”的目標(biāo)。要想實現(xiàn)這一目標(biāo)，腫瘤的二級預(yù)防（早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療）是公認(rèn)有效的途徑。其中，利用納米技術(shù)進行腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)警及轉(zhuǎn)移機制研究備受矚目。

早在2012年，王祎龍就投身腫瘤液體活檢和磁免疫層析兩大納米生物檢測研究領(lǐng)域，與納米院同事一起開展基于磁性納米探針對循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）的電荷介導(dǎo)的捕獲新方法研究。相關(guān)研究起始需求源于同濟大學(xué)講座教授崔征博士在美國實驗室發(fā)現(xiàn)的“抗癌小鼠”——并假設(shè)中性粒細胞是通過腫瘤細胞膜表面電荷對其進行識別而發(fā)揮關(guān)鍵的主動抗癌作用。當(dāng)時，關(guān)于“能否研制一種能夠在體外模擬中性粒細胞的納米探針？”和“電荷這么‘簡單、直接’的方式是否可行？”的問題引發(fā)了大多數(shù)老師的疑慮，只有少數(shù)老師愿意嘗試。而對王祎龍來說，這正好可以發(fā)揮他在多功能磁性探針可控制備方面的專業(yè)特長。

王祎龍（中）與課題組部分成員在同濟大學(xué)赤峰路50號校門合影

2012年12月30日，可模擬中性粒細胞特性的第一代熒光標(biāo)記的正電荷磁性探針由王祎龍親手合成出來。此探針可以利用電荷“識別并抓住”循環(huán)腫瘤細胞，基于這一新型探針，聯(lián)合研發(fā)團隊在PBS介質(zhì)中分別驗證了可以實現(xiàn)多達22種不同腫瘤細胞系的高效捕獲，初步證明了細胞膜表面電荷有可能作為腫瘤細胞區(qū)分于血液中白細胞的新型生物物理標(biāo)志物。第一篇研究論文于2016年發(fā)表在《診療一體化》（Theranostics）上，發(fā)表后獲得廣泛的同行關(guān)注并成為高被引論文。但第一代正電荷磁性探針僅能應(yīng)用于實驗室簡單樣本中人為添加的腫瘤細胞的捕獲，離臨床應(yīng)用還有較遠距離，還需突破“適應(yīng)病人臨床樣本復(fù)雜生理環(huán)境”這個“最后一公里”的嚴(yán)峻考驗。

“臨床究竟需要什么樣的技術(shù)？能用什么方法更好地解決實際問題？這一直是在我們納米生物檢測技術(shù)研發(fā)人員頭腦中揮之不去的問題?！蓖醯t龍說，納米材料走向臨床應(yīng)用的主要障礙之一，是臨床樣本中蛋白質(zhì)分子顯著改變納米探針的原始特性和生物學(xué)“身份”。早在2007年，國外科學(xué)家已經(jīng)提出了“蛋白冠（protein corona）”的概念，國家納米科學(xué)中心的科研人員也在同一時間開始了系統(tǒng)研究。10年間，納米顆粒-蛋白復(fù)合物的特性及其生物學(xué)效應(yīng)研究取得了長足的發(fā)展。但是，磁性探針表面蛋白冠對探針與腫瘤細胞膜的靜電作用的影響尚未可知。通常認(rèn)為，帶負電荷的蛋白分子會中和磁性探針表面的正電荷，阻斷磁性探針與腫瘤細胞的靜電作用。而通過王祎龍團隊的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，多種蛋白如胎牛血清等形成的蛋白冠不僅不會對磁性探針-腫瘤細胞靜電作用起到阻礙作用，反而還能夠起到循環(huán)腫瘤細胞保持活性的正向作用。這是血清蛋白改善探針血清穩(wěn)定性和保護循環(huán)腫瘤細胞活性的雙重正面作用第一次被發(fā)現(xiàn)。

負電荷磁性探針不論是否形成蛋白冠均無法高效結(jié)合腫瘤細胞——這種抗蛋白冠干擾的電荷介導(dǎo)的循環(huán)腫瘤細胞捕獲技術(shù)為實現(xiàn)實驗室樣本向臨床病人樣本中循環(huán)腫瘤細胞的富集打通了“最后一公里”。更加重要的是，這項技術(shù)可以實現(xiàn)對包括結(jié)直腸癌等多種癌癥病人外周血中不同上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換特性、不同細胞尺寸的循環(huán)腫瘤細胞各種亞型的全覆蓋的高效富集，具有“多、快、好、省”的諸多優(yōu)勢。研究團隊與同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院、附屬第十人民醫(yī)院專家緊密合作，率先在幾十例結(jié)直腸癌病人血樣中驗證了此探針和電荷介導(dǎo)循環(huán)腫瘤細胞識別新原理的可行性。文章發(fā)表即引起了國內(nèi)外同行的關(guān)注和引用，其中包括美國三院院士羅伯特·蘭格（R.Langer）和前國際生物材料學(xué)會主席尼古拉斯·佩帕斯（N.A.Peppas）教授在《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》（Nature Reviews Drug Discovery）上的綜述論文。自2016年以來，王祎龍團隊連續(xù)發(fā)表了十幾篇研究論文，并受邀撰寫兩篇重要綜述，揭示了蛋白冠在電荷介導(dǎo)的循環(huán)腫瘤細胞捕獲中的多重作用。

腫瘤液體活檢應(yīng)用之外，癌癥病人血樣中的循環(huán)腫瘤細胞還是腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的黃金對象，足夠數(shù)量的循環(huán)腫瘤細胞可以銜接單細胞測序用于病人的分子分型，以及構(gòu)建基于循環(huán)腫瘤細胞來源細胞系（CTC-line）的腫瘤動物模型研究轉(zhuǎn)移機制和精準(zhǔn)治療方法。這一領(lǐng)域涉及的循環(huán)腫瘤細胞的動態(tài)生物學(xué)特性監(jiān)測、高活性釋放和快速體外增殖是國際性的難題，國內(nèi)研究者相對較少，亟需突破。

道阻且長，行則將至。王祎龍團隊已經(jīng)開發(fā)出第二代抗蛋白干擾的響應(yīng)性細胞高活性釋放的電荷磁性探針，可在僅調(diào)節(jié)細胞培養(yǎng)基組分比例至pH=6.5而無須引入新的酸性物質(zhì)的情況下實現(xiàn)循環(huán)腫瘤細胞的高活性高效釋放，且多個角度的實驗均驗證了顆粒狀磁性探針比二維正電荷石墨烯基磁性探針具有更好的細胞友好特性。

如今，王祎龍團隊已建立起臨床血樣預(yù)處理及循環(huán)腫瘤細胞捕獲技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化流程，與多家附屬醫(yī)院合作完成了多種癌癥百余例臨床樣本的驗證?？沟鞍赘蓴_電荷磁性探針正式走出實驗室，由其早期合作團隊成員在進行產(chǎn)業(yè)化嘗試。

除此之外，王祎龍作為原始創(chuàng)業(yè)團隊骨干正在開展的產(chǎn)業(yè)化的另一個重心——側(cè)向磁免疫層析——也漸入佳境。磁性免疫層析作為即時檢測（POCT）技術(shù)的最新一代技術(shù)，可廣泛應(yīng)用于心腦血管、糖尿病、感染性疾病和腫瘤相關(guān)的血清蛋白標(biāo)志物的即時檢測，與此前新冠病毒抗原檢測膠體金試劑盒雖屬同類產(chǎn)品，卻從光學(xué)探針升級為磁性探針，克服現(xiàn)有技術(shù)常用的膠體金、熒光染料和量子點等光學(xué)探針無法進行高靈敏度的準(zhǔn)確穩(wěn)定定量分析的瓶頸。因此，在保持POCT技術(shù)原有的快速、簡便優(yōu)勢的情況下，還能夠顯著提高其檢測靈敏度、準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，實現(xiàn)精確定量檢測，一直是產(chǎn)業(yè)和領(lǐng)域內(nèi)科研工作者關(guān)注的熱點。其中涉及的抗體研制、免疫磁珠的批量生產(chǎn)核心技術(shù)還可以用于腫瘤細胞治療中的細胞分選進口試劑的替代。

王祎龍介紹：“與傳統(tǒng)光學(xué)信號難以有效穿透試紙條硝酸纖維素膜材料而導(dǎo)致信號損失完全不同，磁性探針結(jié)合配套的定量分析儀器，有望實現(xiàn)準(zhǔn)確定量和高靈敏度檢測。”從2012年開展研究到2015年開始產(chǎn)業(yè)化，完成3項磁性納米探針的發(fā)明專利轉(zhuǎn)讓，到在初創(chuàng)企業(yè)平臺上完成磁免疫層析檢測探針的中試生產(chǎn)和多要素共性技術(shù)的研發(fā)，與產(chǎn)業(yè)化團隊一起完成數(shù)萬例的乙肝前S1、心肌蛋白和降鈣素原等臨床樣本的內(nèi)部驗證，優(yōu)化的層析試劑盒體系部分指標(biāo)檢測結(jié)果與國際知名企業(yè)的化學(xué)發(fā)光儀器的符合率超過95%……無論基礎(chǔ)研究還是應(yīng)用轉(zhuǎn)化都離不開團隊合作和協(xié)同創(chuàng)新，要想將磁性納米材料在理論上所具備的優(yōu)勢完全轉(zhuǎn)化成實際應(yīng)用優(yōu)勢，并開發(fā)出具備市場競爭力的產(chǎn)品，王祎龍及其同伴還有很多難題亟待攻克。

在基礎(chǔ)研究成果產(chǎn)業(yè)化的過程中，并非只有技術(shù)這只“攔路虎”，企業(yè)、高校、科研院所和臨床機構(gòu)需要擰成一股繩，鉚足一股勁，共同為實現(xiàn)“健康中國2023”加油鼓勁?！白龀梢粋€產(chǎn)品，往往比發(fā)表幾篇高分文章更難?！背煽兊娜〉秒x不開4項國家自然科學(xué)基金項目及多項上海市科委項目、同濟大學(xué)和附屬東方醫(yī)院的項目經(jīng)費支持和多位研究生的辛勤付出。近年來，王祎龍培養(yǎng)的學(xué)生中，多人獲得上海市優(yōu)秀畢業(yè)生和校優(yōu)秀研究生獎勵，部分畢業(yè)生進入聯(lián)影醫(yī)療、強生、美敦力等知名生物醫(yī)藥企業(yè)工作，今年團隊2014級碩士生鄧子誠也在美國拿到了博士學(xué)位。隨著同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院整體搬遷至普陀區(qū)的新校區(qū)，作為“生物材料與診療技術(shù)”課題組長的王祎龍一邊繼續(xù)加強對科研創(chuàng)新人才的培養(yǎng)，一邊與二次創(chuàng)業(yè)團隊回歸上海寶山科創(chuàng)園區(qū)繼續(xù)產(chǎn)業(yè)化征程，同時也在納米生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中繼續(xù)探索。

無論是從成果產(chǎn)業(yè)化的漫長旅程來說，還是從創(chuàng)新引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展的角度來講，王祎龍及其合作伙伴都還有更長的路要走、更硬的仗要打。