趙旭，趙雅寧，李建民，劉瑤，趙大業(yè)，陳長(zhǎng)香

（華北理工大學(xué) 護(hù)理與康復(fù)學(xué)院，河北 唐山 063000）

急性缺血性腦梗死（acute ischemic stroke ,AIS）是我國(guó)老年人致殘首位病因，患者會(huì)遺留感覺(jué)、言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)等功能障礙[1]。因此對(duì)其進(jìn)行早期預(yù)測(cè)有重要意義。炎癥及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)與急性缺血性腦卒中預(yù)后緊密相關(guān)[2-3]，但由于指標(biāo)多樣，少有研究將兩者聯(lián)合應(yīng)用于急性缺血性腦卒中預(yù)后的模型構(gòu)建，不便于進(jìn)行快速準(zhǔn)確判斷。本研究使用LASSO 回歸排除存在多重共線性的炎癥及營(yíng)養(yǎng)變量，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，為臨床篩選高危急性缺血性腦卒中不良預(yù)后患者提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象以2021 年11 月—2022 年5 月唐山市某三級(jí)甲等醫(yī)院586 例老年急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）符合《中國(guó)各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》中急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（3）影像學(xué)排除腦出血且出現(xiàn)疾病癥狀≤48 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦出血病史；（2）有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器衰竭，惡性腫瘤，血液系統(tǒng)疾?。唬?）精神疾病史；（4）死亡或中途轉(zhuǎn)院、轉(zhuǎn)科。

采用非匹配病例對(duì)照樣本量計(jì)算公式：n=（μα預(yù)后不良的發(fā)生率為0.345[5]，預(yù)期OR=2.00。取α=0.05，β=0.2，得到病例組樣本量n=136，實(shí)際納入148 例。本研究已獲倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（2019782），研究對(duì)象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 調(diào)查工具

1.2.1.1 一般資料調(diào)查表 （1）社會(huì)人口學(xué)資料：性別、年齡、文化程度。（2）生活方式資料：吸煙史、飲酒史、睡眠時(shí)長(zhǎng)。吸煙史指吸煙≥1 支/d 且持續(xù)時(shí)間≥6 個(gè)月；飲酒史指不論飲酒類型，飲酒量≥50 g/次且至少1 次/周。（3）疾病資料：卒中史、卒中部位、是否合并慢性病。卒中部位劃分以大腦半球前3/5 包括額、顳、島、頂葉皮質(zhì)及白質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)等部位為前循環(huán)卒中；病灶為大腦半球后半部包括雙側(cè)枕葉、顳葉內(nèi)側(cè)和下側(cè)面、間腦、腦干以及小腦等部位為后循環(huán)卒中；合并慢性病包括糖尿病、高血壓和冠心病3 種疾病，患有其中一種即為合并；（4）實(shí)驗(yàn)室檢查資料：同型半胱氨酸、甘油三酯。

1.2.1.2 炎癥及營(yíng)養(yǎng)資料調(diào)查表 包括炎癥指標(biāo)免疫炎癥指數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白比值、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)指數(shù)；營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)控制評(píng)分、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)、白蛋白與球蛋白比值、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。其中免疫炎癥指數(shù)=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；系統(tǒng)炎癥反應(yīng)指數(shù)=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞技術(shù)×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)；營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)控制評(píng)分由3個(gè)指標(biāo)組成：（1）血清白蛋白水平：≥35.0 g/L，記0 分；30.0～34.9 g/L，記2 分；（25.0～29.9）g/L，記4分；<25.0 g/L，記6 分。（2）淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：≥1.60×109/L，記0 分；（1.20～1.59）×109/L，記1 分；（0.80～1.19）×109/L，記2 分；<0.80×109/L，記3 分。（3）總膽固醇水平：≥180 mg/dL，記0 分；140～179 mg/dL，記1分；（100～139）mg/dL，記2 分；<100 mg/dL，記3 分。3項(xiàng)指標(biāo)累加計(jì)分；預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)=白蛋白（g/L）+5×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)=1.489×白蛋白（g/L）+[41.7×實(shí)際體質(zhì)量 （kg）/理想體質(zhì)量（kg）]，男性理想體質(zhì)量（kg）=身高（cm）-100-[身高（cm）-150]/4；女性理想體質(zhì)量（kg）=身高（cm）-100-[身高（cm）-150]/2.5。本研究繪制預(yù)后不良與炎癥及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的ROC 曲線，取最大約登指數(shù)對(duì)應(yīng)的截?cái)嘀禐榉纸M依據(jù)，分組結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 老年急性缺血性腦卒中患者預(yù)后單因素分析

1.2.2 資料采集方式 2 名研究生培訓(xùn)后進(jìn)行資料采集。醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)采集患者資料。此次發(fā)病出院后90 d 時(shí)上門(mén)或電話隨訪，改良Rankin（mRS）量表對(duì)預(yù)后狀況進(jìn)行評(píng)定，以評(píng)分<2 分為預(yù)后不良組，≥3 分為預(yù)后良好組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法SPSS 26.0 及R 4.2.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料使用±S 表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；頻數(shù)與百分比表示計(jì)數(shù)資料，χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。LASSO 回歸對(duì)變量進(jìn)行降維處理，篩選具有非零系數(shù)特征的變量，二元Logistic 回歸篩選危險(xiǎn)因素。R 語(yǔ)言構(gòu)建列線圖模型，ROC 曲線下AUC 評(píng)價(jià)模型性能，Bootstrap 重復(fù)抽樣法（1000 次）進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，校正曲線評(píng)價(jià)模型一致性，H-L 檢驗(yàn)驗(yàn)證模型擬合度，決策曲線判斷模型臨床獲益情況。α 設(shè)定0.05。

2 結(jié)果

2.1 老年急性缺血性腦卒中預(yù)后不良單因素分析

586 例患者中有148 例發(fā)生預(yù)后不良，發(fā)生率25.3%。2 組患者性別、睡眠時(shí)長(zhǎng)、卒中部位、甘油三酯、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），年齡、吸煙、飲酒、是否合并慢性病、同型半胱氨酸、免疫炎癥指數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)指數(shù)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)控制評(píng)分、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)、白蛋白與球蛋白比值、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），具體結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 老年急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的LASSO 回歸分析LASSO 回歸對(duì)單因素分析有意義的變量進(jìn)行篩選。內(nèi)部交叉驗(yàn)證篩選過(guò)程見(jiàn)圖1、圖2。圖1是交叉驗(yàn)證確定參數(shù)λ 值的過(guò)程，圖中2 條虛線分別代表了λ.min（左側(cè)）和λ.1se（右側(cè)），此區(qū)間內(nèi)模型預(yù)測(cè)偏差最小。圖2 為變量回歸系數(shù)隨λ 值變化情況，λ 增大自變量系數(shù)估計(jì)值壓縮，與因變量關(guān)聯(lián)程度低的自變量個(gè)數(shù)減少。本研究取λ.1se=0.015，模型獲得最佳性能，篩選的變量個(gè)數(shù)為11 個(gè)。最終年齡、吸煙史、飲酒史、是否合并慢性病、同型半胱氨酸、免疫炎癥指數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)控制評(píng)分、白蛋白與球蛋白比值、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)等11 個(gè)因素納入。

圖1 LASSO 回歸參數(shù)λ 篩選過(guò)程

圖2 LASSO 回歸變量系數(shù)變化

2.3 老年急性缺血性腦卒中預(yù)后多因素分析以預(yù)后為因變量 （0=預(yù)后不良，1=預(yù)后良好），LASSO回歸篩選的11 個(gè)因素為自變量，構(gòu)建二分類Logistic 回歸，各變量賦值如下：年齡（原值代入）、吸煙（是=1，否=0）、飲酒（是=1，否=0）、是否合并慢性病（是=1，否=0）、同型半胱氨酸（>15 mmol/L=1，≤15 mmol/L=0）、免疫炎癥指數(shù)（≥782.760=1，<782.760=0）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（≥1.887=1，＜1.887=0）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（<3.713=1，≥3.713=0）、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)控制評(píng)分（≥3.500=1，<3.500=0）、白蛋白與球蛋白比值（<1.527=1，≥1.527=0）、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（<99.837=1，≥99.837=0）。結(jié)果顯示年齡（OR=1.046）、是否合并慢性?。∣R=2.058）、同型半胱氨酸（OR=3.116）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值<3.713（OR=2.035）、白蛋白與球蛋白比值<1.527（OR=3.180）、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)<99.837（OR=2.157）是老年急性缺血性腦卒中患者預(yù)后不良危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 老年急性缺血性腦卒中患者預(yù)后多因素分析

2.4 老年急性缺血性腦卒中預(yù)后的列線圖模型基于多因素分析構(gòu)建老年急性缺血性腦卒中預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方程：Logit （P）=-7.171+0.045×年齡+0.722×是否合并慢性病+1.136×同型半胱氨酸+0.711×淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值+1.157×白蛋白與球蛋白比值+0.767×老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。R 語(yǔ)言構(gòu)建列線圖模型（圖3），模型ROC 曲線下AUC 為0.774（95%CI:0.730～0.818），靈敏度0.712，特異度0.736（圖4），表明模型對(duì)于預(yù)測(cè)結(jié)局事件效能良好；Bootstrap 內(nèi)部驗(yàn)證法其真實(shí)值與預(yù)測(cè)值符合度的平均絕對(duì)誤差為0.011，提示符合度良好；校正曲線大致呈45°與理想曲線重合，Brier 得分=0.152（<0.250）,提示該模型預(yù)測(cè)值及實(shí)際值的一致性較好（圖5）。經(jīng)H-L 檢驗(yàn)，P=0.733，表示該模型無(wú)偏離擬合（P>0.05）；決策曲線顯示列線圖模型的臨床獲益性尚可，高風(fēng)險(xiǎn)概率值為0.03～0.65（圖6）。

圖3 老年急性缺血性腦卒中患者預(yù)后列線圖模型

圖4 列線圖預(yù)測(cè)老年急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的ROC 曲線

圖5 列線圖預(yù)測(cè)老年急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的校正曲線

圖6 列線圖預(yù)測(cè)老年急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的決策曲線

3 討論

3.1 老年急性缺血性腦卒中預(yù)后危險(xiǎn)因素分析

3.1.1 高齡患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)更高 姜逍瑤等[6]研究顯示高齡是急性缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，與本研究一致。高齡患者健康儲(chǔ)備能力下降，身體機(jī)能減退導(dǎo)致更易發(fā)生腦卒中，且恢復(fù)緩慢。因此護(hù)理人員對(duì)高齡患者的預(yù)后應(yīng)密切關(guān)注。

3.1.2 合并慢性病患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)更高 2 項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)合并高血壓及糖尿病是老年急性缺血性腦卒中預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[6-7]。慢性病患者由于心、腎等器官受損，以及動(dòng)脈硬化和炎癥因子的影響，機(jī)體應(yīng)對(duì)卒中的能力下降，因此更易發(fā)生預(yù)后不良。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)積極關(guān)注患者慢性病情況，合理控制血壓、血糖等，及時(shí)處理原發(fā)病。

3.1.3 同型半胱氨酸高的患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)更高本研究結(jié)果顯示同型半胱氨酸>15mmol/L 是急性缺血性腦卒中預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。同型半胱氨酸會(huì)誘導(dǎo)人體生成氧自由基，還會(huì)介導(dǎo)炎癥因子的生成，從而導(dǎo)致機(jī)體慢性炎癥浸潤(rùn)，損傷血管內(nèi)皮，引起動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致血栓形成[8-9]。這提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注患者同型半胱氨酸水平變化，完善實(shí)驗(yàn)室檢查，給予干預(yù)措施。

3.1.4 淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值<3.713 的患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)更高 Gong 等[10]的研究結(jié)果顯示淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值偏低是急性缺血性腦卒中患者溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素。Li 等[11]的研究也得到了類似的結(jié)果。這可能與急性缺血性腦卒中發(fā)生后人體淋巴細(xì)胞遭受抑制，破壞了其神經(jīng)保護(hù)作用，以及單核細(xì)胞上調(diào)導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶9 的促炎作用加強(qiáng)有關(guān)[10，12]。

3.1.5 白蛋白與球蛋白比值<1.527 的患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)更高 本研究結(jié)果顯示白蛋白與球蛋白比值偏低是老年急性缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。姚輝等[13]發(fā)現(xiàn)白蛋白與球蛋白比值偏低是老年糖尿病患者下肢動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素，該研究認(rèn)為白蛋白水平的降低會(huì)導(dǎo)致機(jī)體活性氧清除率下降，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，并且球蛋白降低會(huì)引起血液粘稠度增加，從而產(chǎn)生附壁血栓。另外白蛋白降低可能會(huì)導(dǎo)致老年人無(wú)法耐受炎癥反應(yīng)造成的胃腸道損傷，導(dǎo)致消化功能問(wèn)題，增加急性缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。

3.1.6 老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)<99.837 的患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)更高 尹克金等[15]的研究其使用老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)作為評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)是正常營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)患者的5.736 倍。其認(rèn)為白蛋白卒中事件中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，例如降低血細(xì)胞比容、抑制毛細(xì)血管后微循環(huán)中各種細(xì)胞因子黏附等。而另一項(xiàng)Mate 分析結(jié)果顯示低老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的患者相較于高的患者其預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的提高了1.54 倍[16]。

3.2 列線圖模型預(yù)測(cè)效能較好炎癥及營(yíng)養(yǎng)是腦卒中患者預(yù)后重要的病理生理基礎(chǔ)[15，17]。本研究通過(guò)LASSO 回歸篩選出年齡、是否合并慢性病、同型半胱氨酸、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值、白蛋白與球蛋白比值、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)等指標(biāo)。多因素分析后構(gòu)建的列線圖模型結(jié)果直觀簡(jiǎn)要，有利于臨床推廣應(yīng)用。模型使用的指標(biāo)均為臨床常用且便于采集，使得該模型實(shí)用性與便捷性較好。相關(guān)醫(yī)護(hù)人員可在患者入院后應(yīng)用該模型進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于有較高預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的患者采取必要的預(yù)防措施，例如進(jìn)行健康宣教，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，增加實(shí)驗(yàn)室檢查等；而低風(fēng)險(xiǎn)患者可以減少不必要的措施，進(jìn)而降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與減少醫(yī)護(hù)人員工作量。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究使用炎癥及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)基于LASSO 回歸建立的列線圖模型具有良好的預(yù)測(cè)效能，可為醫(yī)護(hù)人員篩查急性缺血性腦卒中預(yù)后不良的高危人群、指定干預(yù)策略提供指導(dǎo)。但本研究模型僅進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，尚需在臨床進(jìn)行外部驗(yàn)證證明其科學(xué)性與可行性。

[致謝] 感謝華北理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院武建輝老師對(duì)本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和數(shù)據(jù)結(jié)果的指導(dǎo)和審核。