潘曉娟

【摘要】原發(fā)性肝癌目前是我國(guó)第四位常見(jiàn)惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的身心健康。其中肝細(xì)胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的75%～85%。由于HCC起病隱匿，大多數(shù)患者初診時(shí)即為晚期，失去根治性手術(shù)切除機(jī)會(huì)。隨著對(duì)HCC的不斷深入理解，靶向治療成為晚期HCC治療的重點(diǎn)，研發(fā)出一系列小分子抑制劑如索拉菲尼、侖伐替尼等，然而治療效果有限。近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤免疫的深入研究，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）為代表的腫瘤免疫治療在各種癌癥類(lèi)型中取得突破進(jìn)展。大量ICI應(yīng)用于臨床治療，包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗等。ICI單藥或者聯(lián)合靶向治療已經(jīng)在大量臨床試驗(yàn)中證明其有效性與安全性，被相繼批準(zhǔn)用于治療晚期HCC，顯著提高患者的生存。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌，肝細(xì)胞癌，免疫治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑

Current status and research progress of immunotherapy for advanced primary liver cancer

PAN Xiaojuan

Department of Clinical Laboratory， Sir Run Run Shaw Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou， Zhejiang 310016， China

【Abstract】Primary liver cancer is currently the fourth most common malignant tumor in China， posing a serious threat to the physical and mental health of Chinese people. Hepatocellular carcinoma （HCC） accounts for 75-85% of primary liver cancer. Due to the insidious onset of HCC， Most patients are in advanced stage at first diagnosis and lose the opportunity for radical surgical resection. With the deepening understanding of HCC， targeted therapy has become the focus of advanced HCC therapy， a series of small molecule inhibitors such as sorafenib， Lenvatinib have been developed successively. However， the therapeutic effect is limited. In recent years， with the indepth study of tumor immunity， the tumor immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitor （ICI） has made breakthrough progress in various cancer types. A large number of ICI have been developed and applied in clinical treatment， including pembrolizumab， nivolumab， atezolizumab and so on. The efficacy and safety of ICI monotherapies or combined targeted therapies have been proved in a large number of clinical trials， and they have been approved for the treatment of advanced HCC， significantly improving the survival of patients .

【Key Words】Primary liver cancer； Hepatocellular carcinoma； Immunotherapy； Immune checkpoint inhibitor

在中國(guó)，根據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2016年全國(guó)范圍內(nèi)，肝癌發(fā)病率達(dá)38.88萬(wàn)例，其中男性占28.88萬(wàn)例，女性占10萬(wàn)例。而肝癌死亡病例達(dá)33.64萬(wàn)例，僅次于肺癌，排名所有癌癥第二位，其中男性占24.96萬(wàn)例，女性占8.68萬(wàn)例[2]。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌和混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌三種病理組織學(xué)類(lèi)型，其中HCC約占所有原發(fā)性肝癌的75%～85%[1]。分子靶向治療和化療在內(nèi)的系統(tǒng)抗腫瘤治療在中晚期HCC患者的治療過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。隨著對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制研究的不斷深入，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）為代表的免疫治療在不同腫瘤類(lèi)型中的應(yīng)用廣泛，拓寬了晚期HCC的治療格局[3]。目前臨床上常見(jiàn)的ICI主要包括靶向程序性死亡蛋白受體1（PD-1）、程序性死亡蛋白配體1（PD- L1）以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）的單克隆抗體，如帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗等。本文就晚期HCC中的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 單藥免疫治療

1.1 替西木單抗

替西木單抗是一種靶向CTLA-4的單抗，是最早用于治療晚期HCC的ICI藥物。在2013年，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估替西木單抗治療慢性丙型肝炎導(dǎo)致的HCC的療效與安全性，客觀反應(yīng)率（ORR）為17.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.48月，表現(xiàn)出一定的抗腫瘤潛能[4]。

1.2 納武利尤單抗

2017年，Checkmate-040研究評(píng)估PD-1單抗納武利尤單抗治療索拉菲尼治療失敗的HCC患者的療效與安全性，整體ORR達(dá)到15%～20%，展現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，同時(shí)安全性可控[5]?；谠撗芯拷Y(jié)果，美國(guó)FDA于2017年批準(zhǔn)納武利尤單抗用于治療索拉菲尼治療進(jìn)展后的HCC患者。然而，在2022年，一項(xiàng)對(duì)比納武利尤單抗與索拉菲尼一線(xiàn)治療晚期HCC患者的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，納武利尤單抗組的ORR高于索拉菲尼組（57% vs 26%），而中位總生存期（OS）未明顯獲益（16.4月 vs 14.7月，P=0.075），P值未達(dá)到預(yù)設(shè)（P=0.0419）?；诖耍绹?guó)FDA于同年撤銷(xiāo)了納武利尤單抗二線(xiàn)治療晚期HCC的適應(yīng)癥。

1.3 帕博利珠單抗

2018年，KEYNOTE-224研究評(píng)估了另一款PD-1單抗帕博利珠單抗治療索拉菲尼進(jìn)展的晚期HCC患者的療效與安全性，發(fā)現(xiàn)ORR達(dá)到17%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.9個(gè)月，中位OS為12.9個(gè)月，25%的患者報(bào)道了三級(jí)以上不良反應(yīng)事件[6]。美國(guó)FDA基于此研究結(jié)果批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于二線(xiàn)治療晚期HCC患者。但是，在2020年進(jìn)行的一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)中，對(duì)比安慰劑治療，帕博利珠單抗治療的中位OS（13.9月 vs 10.6月）和中位PFS（3.0月 vs 2.8月）獲益均未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)顯著性。

1.4 卡瑞利珠單抗

卡瑞利珠單抗是由我國(guó)恒瑞醫(yī)藥公司研發(fā)的一款PD-1單抗。2020年，一項(xiàng)評(píng)估卡瑞利珠單抗治療先前系統(tǒng)治療進(jìn)展后的HCC患者的療效和安全性的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ORR為14.7%，6月總生存率達(dá)到74.4%，表明卡瑞利珠單抗在中國(guó)晚期HCC人群中表現(xiàn)出較好的抗腫瘤性能以及可管理的毒副作用[7]。因此，卡瑞利珠單抗被我國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于晚期HCC的二線(xiàn)治療。

1.5 替雷利珠單抗

替雷利珠單抗是由我國(guó)百濟(jì)神州公司自主研發(fā)的一款創(chuàng)新型PD-1單抗藥物。2022年，RATIONALE-208研究評(píng)估替雷利珠單抗用于治療先前至少一次系統(tǒng)治療失敗的晚期HCC患者的有效性與安全性，結(jié)果顯示，ORR達(dá)到13%，中位OS達(dá)到13.2月，15%患者報(bào)告了三級(jí)以上不良反應(yīng)事件[8]。替雷利珠單抗在多線(xiàn)系統(tǒng)治療失敗的HCC患者中展現(xiàn)出良好的有效性以及可耐受的藥物毒性，基于此，國(guó)家藥監(jiān)局同年正式批準(zhǔn)替雷利珠單抗用于二線(xiàn)治療晚期HCC患者。

2 聯(lián)合免疫治療

2.1 雙免疫聯(lián)合治療

盡管ICI單藥治療在二期臨床試驗(yàn)中展示出較好的抗腫瘤活性，但在三期臨床試驗(yàn)中均未達(dá)到研究的主要終點(diǎn)。目前針對(duì)晚期HCC的聯(lián)合治療方案主要包括雙免疫聯(lián)合治療以及免疫聯(lián)合靶向 治療。

2.1.1 納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗：Checkmate-040研究是一項(xiàng)多隊(duì)列研究，該研究探索納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療先前索拉菲尼進(jìn)展的HCC患者的有效性與安全性，發(fā)現(xiàn)三個(gè)不同劑量組合的整體ORR在27%～32%之間，最佳中位OS達(dá)22.8月[9]。基于此，2020年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)該聯(lián)合治療方案用于二線(xiàn)治療晚期HCC患者。

2.2 免疫聯(lián)合靶向治療

2.2.1 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗：目前多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)抗血管生成治療可以改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)免疫治療療效。2020年，IMbrave50研究評(píng)估了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比索拉菲尼一線(xiàn)治療晚期HCC患者的有效性與安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的ORR顯著高于索拉菲尼組（27.3% vs 11.9%），中位PFS（6.8月 vs 4.3月）以及12月生存率（67.2% vs 54.6%）均顯著長(zhǎng)于索拉菲尼組，且聯(lián)合治療組約15%患者報(bào)告三級(jí)以上不良反應(yīng)事件[10]。該三期臨床試驗(yàn)證明阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗可以顯著使得HCC患者生存獲益，基于此，美國(guó)FDA批準(zhǔn)該聯(lián)合治療方案用于一線(xiàn)治療晚期HCC患者。

2.2.2 信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類(lèi)似物：信迪利單抗是由我國(guó)信達(dá)公司自主研發(fā)的一款新型PD-1單抗。2021年，ORIENT-32研究對(duì)比了信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類(lèi)似物與索拉菲尼一線(xiàn)治療中國(guó)晚期HCC的有效性與安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的ORR顯著高于索拉菲尼組（24% vs 88%），中位PFS（4.6月 vs 2.8月）以及中位OS（未達(dá)到 vs 10.4月）均顯著長(zhǎng)于索拉菲尼組[11]。該臨床試驗(yàn)證實(shí)信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類(lèi)似物的有效性與安全性，基于此，中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)該聯(lián)合治療方案用于一線(xiàn)治療晚期HCC中國(guó)患者。

2.2.3 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼：2021年，RESCUE研究評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期HCC的療效與安全性，發(fā)現(xiàn)在一線(xiàn)治療人群中ORR達(dá)到34.3%，在二線(xiàn)治療人群中ORR達(dá)到22.5%，中位PFS分別為5.7月與5.5月，12月生存率分別為74.7%與68.2%，不到30%患者報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)事件[12]。研究結(jié)果表明該聯(lián)合治療方案對(duì)于晚期HCC療效良好且安全性可控。

2.2.4 帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼：2020年，一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療晚期HCC患者的有效性與安全性。結(jié)果表明，聯(lián)合治療ORR高達(dá)46%，中位PFS為9.3月，中位OS為22月，展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性[13]。

3 展望

綜上所述，免疫治療已經(jīng)全面革新了晚期HCC治療策略，為患者帶來(lái)極大的生存獲益，評(píng)估不同藥物組合的有效性與安全性是未來(lái)晚期HCC治療的重點(diǎn)研究方向。

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