潘青秀

【摘要】近年來，隨著抗生素、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，放射醫(yī)學(xué)的發(fā)展以及各種插管導(dǎo)管技術(shù)的臨床使用，真菌性尿路感染的發(fā)病率呈上升趨勢。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，特別是質(zhì)譜技術(shù)與NGS，血清學(xué)實(shí)驗(yàn)、分子診斷等技術(shù)的應(yīng)用，越來越多的少見真菌被發(fā)現(xiàn)。而長期大量抗真菌藥物的使用暴露，使得超級(jí)真菌也被不斷報(bào)道。故真菌性尿路感染病原診斷、臨床分布、耐藥機(jī)制等對(duì)于真菌尿路感染的治療尤為重要。

【關(guān)鍵詞】尿路感染；真菌；病原譜；耐藥機(jī)制

Pathogen and drug resistance analysis of mycotic urinary tract infection

PAN Qingxiu

Beihai Peoples Hospital， Beihai， Guangxi 536000， China

【Abstract】In recent years， with the widespread use of antibiotics， immunosuppressants， the development of radiation medicine and the clinical use of various intubation catheter techniques， the incidence of fungal urinary tract infection is on the rise.With the continuous progress and development of science and technology， especially the application of mass spectrometry， NGS， serological experiments， molecular diagnosis and other technologies， more and more rare fungi have been discovered. And the long-term exposure of a large number of antifungal drugs， so that super fungi have been reported.Therefore，pathogen diagnosis，clinical distribution and drug resistance mechanism of fungal urinary tract infection are particularly important for the treatment of fungal urinary tract infection.

【Key Words】Urinary tract infection； Fungi； Pathogen spectrum； Drug resistance mechanism

尿路感染主要是指輸尿管、腎臟、膀胱以及尿道等部位發(fā)生了感染。泌尿系感染在臨床上屬于比較常見的一種感染性疾病，其發(fā)病率和死亡率都很高。在美國，由于泌尿系感染，每年有700多萬人到醫(yī)院門診就醫(yī)，100多萬人到醫(yī)院住院[1]，泌尿系感染引起的休克致死是由泌尿系感染致死的第三個(gè)原因。在國內(nèi)，泌尿系感染已達(dá)20.8%～31.7%，對(duì)患者的生命安全造成了極大的影響。由于霉菌導(dǎo)致的腎臟、輸尿管、膀胱和尿道等多種生殖器官的炎癥都屬于霉菌性尿路感染的范疇。真菌性尿路感染屬于侵襲性真菌病的一種，近幾年來，隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑的廣泛使用，患病率及病死率呈持續(xù)上升趨勢，嚴(yán)重威脅患者健康[2]。隨著抗真菌藥物的廣泛使用，不斷有耐藥性真菌的報(bào)道出現(xiàn)，與細(xì)菌耐藥性比較，真菌的耐藥機(jī)制研究還是比較有限。

1 真菌尿路感染流行病學(xué)現(xiàn)狀

真菌性尿路感染的病原常見的有念珠菌、藻菌、曲霉菌、酵母菌組織胞漿菌以及隱球菌和毛霉菌等都是臨床中常見的白色念珠菌，經(jīng)過研究后發(fā)現(xiàn)非白念珠菌的感染臨床發(fā)生率較高[3-5]。國外有相關(guān)報(bào)道[6]，侵襲性念珠菌感染在通過氟康唑治療后能夠降低其發(fā)生率，隨著我國對(duì)白假絲酵母菌的大量應(yīng)用，世界范圍內(nèi)白假絲酵母菌的發(fā)病率不斷降低，但其他非白假絲酵母菌的感染卻呈上升趨勢。

2 真菌尿路感染的危險(xiǎn)因素與致病機(jī)制

從普通人類的腸道、口腔、肛門或陰道中可以找到白念珠菌，白念珠菌一般都是以腐生菌的形式存在于體內(nèi)，只有在宿主的免疫系統(tǒng)受到損害時(shí)，它才會(huì)產(chǎn)生致病的感染，所以又稱“條件感染”。血液科患者、腫瘤患者、器官移植患者等，由于患者在接受了放射治療和化學(xué)治療后，機(jī)體的抵抗力會(huì)降低，從而更容易出現(xiàn)念珠菌病的出現(xiàn)。

國外的數(shù)據(jù)顯示，深部真菌感染，尿道插管是發(fā)生念珠菌血癥的僅次于靜脈插管的危險(xiǎn)因 素[7]。一項(xiàng)念珠菌尿路感染相關(guān)危險(xiǎn)因素分析的研究發(fā)現(xiàn)[8]，當(dāng)患者血漿 1，3-β-D葡聚糖檢測陽性，患者長時(shí)間使用廣譜的抗生素，經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞<0.5×109/L患者發(fā)生尿路感染的概率就越高，血漿1，3-β-D葡聚糖檢測陽性，長期使用廣譜抗生素是導(dǎo)致尿路念珠菌感染的高危因素。有可能是由于長期、大劑量的應(yīng)用，引起了人體內(nèi)微生物的紊亂，降低了人體的抵抗力，同時(shí)也容易受到假絲酵母菌的侵襲。重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南中提到[9]，ICU患者是侵襲性真菌感染（IFI）的高發(fā)人群，且IFI正成為導(dǎo)致ICU患者死亡的重要病因之一。已有的文獻(xiàn)表明，白色假絲酵母的生物被膜和菌絲體的形態(tài)與其致病力密切相關(guān)。菌絲特異性的轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白UME6在白色念珠菌中的表達(dá)能夠使其由類似于酵母的狀態(tài)向類似于菌絲的狀態(tài)轉(zhuǎn)化，從而增強(qiáng)其在白色念珠菌中的生物被膜的生成及對(duì)其的入侵能力。

3 病原學(xué)診斷

真菌性尿路感染的臨床癥狀缺乏特異性，與普通細(xì)菌的尿路感染不易區(qū)分，患者常有尿頻、尿急、排尿困難，甚至血尿等膀胱炎癥狀，少數(shù)患者也可出現(xiàn)無癥狀菌尿。真菌性尿路感染的診斷主要依靠病原學(xué)診斷，方法包括真菌直接鏡檢（含熒光染色）、真菌培養(yǎng)及鑒定、血清學(xué)、分子生物學(xué)和組織病理檢測。尿液標(biāo)本離心后直接涂片查見卵圓形芽孢或孢子、假菌絲或菌絲往往提示念珠菌，真菌直接鏡檢敏感性不高，而熒光染色具有較高特異性和敏感性，越來越廣泛應(yīng)用于臨床。有研究表 明[10]，中段尿樣本前處理后直接通過基質(zhì)輔助激光解離-飛行時(shí)間質(zhì)譜儀可用于直接檢測尿液樣本中的細(xì)菌，與傳統(tǒng)的尿液培養(yǎng)鑒別法相比，鑒別的時(shí)間提前42h。在泌尿系感染的早期，中等程度的尿液樣本的細(xì)菌培養(yǎng)是最有效的。

4 臨床分布

真菌性尿路感染病原菌主要以念珠菌為主，其他常見的病原菌有隱球菌、毛孢子菌、曲霉菌等等。而念珠菌中以白色念珠菌常見，其次是熱帶念珠菌、光滑念珠菌[11]。而吳旭麗等的文獻(xiàn)報(bào)道，真菌性尿路感染以熱帶假絲酵母菌為主，占52.52%，其次為白色念珠菌與光滑念珠菌。在臨床中真菌性的尿路感染主要是受到了念珠菌的影響，各種念珠菌的構(gòu)成存在地區(qū)差異和用藥差異，與地域和預(yù)防性應(yīng)用氟康唑有關(guān)。近幾年，非白念珠菌的分離率越來越高，尤其是耐藥性熱帶念珠菌、光滑念珠菌。臨床科室分布中，ICU、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科等長期留置導(dǎo)尿管的患者較多，尿液標(biāo)本中分離的真菌占比例相對(duì)大；腫瘤科、血液內(nèi)科、內(nèi)分泌代謝科、泌尿外科等真菌性尿路感染的患者也較常見；年齡上，以老年患者（>60歲）較常見。

5 耐藥性分析

常見的抗真菌藥物有唑類、氟胞嘧啶、多烯類、棘白菌素類。棘白菌素經(jīng)肝臟代謝，以無活性成分經(jīng)膽汁和尿液排泄，有效成份在尿液中濃度極低，無法達(dá)到有效濃度而不被推薦。美國感染性疾病學(xué)會(huì)念珠菌病處置的臨床實(shí)踐指南對(duì)有癥狀的念珠菌性尿路感染的治療首選推薦藥物是氟康唑，替代藥物是兩性霉素B?！稛岵?抗微生物治療感染指南》中對(duì)于有癥狀的念珠菌性尿路感染推薦用藥也是氟康唑。氟康唑?qū)儆谌蝾惪拐婢幬?，通過抑制真菌細(xì)胞中細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的去14α甾醇甲基化，抑制真菌細(xì)胞膜主要成分固醇類-麥角固醇合成，損傷真菌細(xì)胞膜，影響細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的攝取而起到殺菌效果。它能夠與真菌的甾類化合物（甾類化合物）相互作用，在其表面生成一個(gè)小孔洞，進(jìn)而影響其滲透性，導(dǎo)致真菌體內(nèi)物質(zhì)（如氨基酸、核苷酸和電解質(zhì)等）流出，進(jìn)而導(dǎo)致真菌停止增殖和致死。自全國真菌監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，大部分（94%）白色念珠菌、熱帶念珠菌對(duì)氟康唑和伏立康唑敏感，12.2%的光滑念珠菌對(duì)氟康唑耐藥，17.8%光滑念珠菌對(duì)伏立康唑表現(xiàn)為非野生型。除白色念珠菌外，其他念珠菌特別是光滑念珠菌對(duì)唑類的敏感性降低。張鳳岐等的研究，白色念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率分別是20%、12%、5.5%；對(duì)兩性霉素B 的耐藥率均是16%左右。王興剛等的研究顯示念珠菌對(duì)氟康唑的綜合耐藥率為17.7%。靶位ERG11p基因的修飾導(dǎo)致對(duì)抗真菌類藥物的親和力下降是最直接的耐藥機(jī)制之一。念珠菌可以表達(dá)ERG11和參與麥角固醇生物合成的其他基因，提高靶位蛋白豐度會(huì)降低標(biāo)準(zhǔn)劑量的唑類藥物的效力。耐藥性真菌通過編碼多種藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)唑類等抗真菌藥物敏感性有潛在影響，多種藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過度表達(dá)是重要的耐藥機(jī)制。ERG3編碼固醇Δ5，6-去飽和酶，有助于固醇的生物合成從而促進(jìn)唑類耐藥在新型隱球菌中，編碼ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因CnAFR1可導(dǎo)致其對(duì)氟康唑的耐藥。

6 小結(jié)

真菌性尿路感染主要發(fā)生長期住院的老年人群，其他高危因素還有糖尿病、免疫缺陷、長期使用廣譜抗生素、免疫抑制患者、特別是留置導(dǎo)尿管的住院患者。各地區(qū)真菌性尿路感染的病原分布存在差異，主要以念珠菌為主，其他病原菌有曲霉菌、隱球菌、毛孢子菌等。真菌性尿路感染臨床癥狀沒特異性，其診斷主要依靠病原學(xué)診斷，直接尿液涂片鏡檢檢出率底，血漿 1，3-β-D 葡聚糖等檢測結(jié)果、連續(xù)多次尿液培養(yǎng)陽性可提供診斷依據(jù)。無癥狀的真菌性尿路感染無需使用抗真菌藥物，有癥狀首選氟康唑和兩性霉素B。棘白菌素類在尿液濃度極低，不推薦使用。念珠菌耐藥機(jī)制主要有編碼藥物外排蛋白、靶酶基因突變導(dǎo)致親和力下降、替代靶酶基因過度表達(dá)或發(fā)生突變等。新型抗真菌藥物的相繼出現(xiàn)和應(yīng)用，對(duì)真菌耐藥情況 亦有著極大的影響。其中由非白念珠菌引起的念珠菌尿路感染發(fā)病率有上升趨勢。充分了解真菌性尿路感染的流行病學(xué)、致病機(jī)制、耐藥分析和準(zhǔn)確的病原學(xué)診斷可以給臨床提供特異性的治療方案。

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