吳 坤, 蒙恩績, 覃裕祺, 任清清, 韋 姣, 韋利飛

促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)是診斷原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的最敏感指標(biāo)[1]。在甲狀腺疾病流行病學(xué)調(diào)查中,TSH是首選檢測指標(biāo)。由于檢測方法、試劑以及當(dāng)?shù)氐牡鉅I養(yǎng)狀態(tài)的差異,TSH正常參考范圍也存在差異。2007年《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺疾病的實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查》[2]建議各實(shí)驗(yàn)室制定本地的TSH正常參考值范圍,以減少漏診率。國內(nèi)外研究者制定TSH參考范圍主要運(yùn)用非參數(shù)的百分位數(shù)法確定,通常取第2.5百分位數(shù)至第97.5百分位數(shù)范圍(P2.5～P97.5)確定正常參考值范圍[3]。我院為河池市唯一一所三級甲等中醫(yī)醫(yī)院,坐落于河池市金城江區(qū),年門診量達(dá)26萬人次以上,患者情況在當(dāng)?shù)赜幸欢ǖ拇硇?。本研究通過檢測273名河池市金城江區(qū)健康成人的甲狀腺功能指標(biāo),建立河池市金城江區(qū)健康成人TSH正常參考值范圍,以提高當(dāng)?shù)馗黝惣谞钕偌膊〉脑\斷準(zhǔn)確性。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2015年1月至2022年8月于我院接受健康體檢的健康成人273名。其中男性150名,年齡(50.78±15.65)歲;女性123名,年齡(48.46±16.99)歲,性別間年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.969,P=0.240)。男女各年齡層分布情況見表1。收集其家族史、罹患疾病史(包括甲狀腺疾病)和用藥史情況。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫審2019第7號),研究對象知情同意參與。

表1 研究對象男女年齡層分布情況(n)

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)在河池市金城江區(qū)居住滿5年;(2)年齡>18歲,在我院接受健康體檢;(3)符合美國臨床生物化學(xué)學(xué)會(National Academy of Clinical Biochemistry,NACB)建議的對于制定TSH正常參考范圍的人群樣本要求[4]:①甲狀腺自身抗體陰性,包括甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibody,TGAb)、促甲狀腺激素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody,TRAb);②無甲狀腺疾病的個人史和家族史;③查體未觸及甲狀腺腫;④未服用除雌激素外的激素類藥物、解熱鎮(zhèn)痛劑、抗癲癇藥等。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)本人及直系三代內(nèi)有甲狀腺疾病史;(2)體檢項(xiàng)目中常規(guī)生化檢查或放射、影像檢查有異常指標(biāo)者;(3)妊娠女性;(4)體檢資料不全者。

1.3檢測方法 取空腹靜脈非抗凝血3 ml,室溫靜置1 h,以3 000 r/min條件離心5 min,分離血清。應(yīng)用我院MAGLUMI全自動化學(xué)發(fā)光測定儀檢測TSH水平,試劑盒購自深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司,嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。試劑盒提供的正常參考值范圍為0.4～4.5 μIU/ml。

2 結(jié)果

2.1男性與女性TSH水平比較 整體而言,河池市金城江區(qū)健康成人的TSH中位數(shù)水平為1.70 μIU/ml(P2.5=0.48 μIU/ml;P97.5=4.26 μIU/ml)。男性TSH的中位數(shù)水平為1.80 μIU/ml(P2.5=0.49 μIU/ml;P97.5=4.12 μIU/ml);女性TSH的中位數(shù)水平為1.46 μIU/ml(P2.5=0.47 μIU/ml;P97.5=4.09 μIU/ml)。男性和女性的TSH水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.296,P=0.022)。

2.2不同年齡層男女TSH水平比較 男性不同年齡層間的TSH水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。女性不同年齡層間的TSH水平比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同性別相同年齡層間TSH水平比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同年齡層男女TSH水平比較[M(P2.5,P97.5),μIU/ml]

2.3河池市金城江區(qū)健康成人TSH正常參考值范圍 整體健康成人的TSH正常參考值范圍為0.48～4.26 μIU/ml,健康成年男性的TSH正常參考值范圍為0.49～4.12 μIU/ml,健康成年女性的TSH正常參考值范圍為0.47～4.09 μIU/ml。

3 討論

3.1健康成人TSH正常參考值范圍制定方法有直接法和間接法。直接法是通過建立排除標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)格篩選人群,選取合適參考個體進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以獲得參考區(qū)間的方法。直接法結(jié)果準(zhǔn)確可靠、偏倚小、混雜因素控制較好,為國際研究機(jī)構(gòu)廣泛認(rèn)可,是獲取生物參考區(qū)間的標(biāo)準(zhǔn)方法[5]。但直接法存在過程繁瑣、耗時長和成本高等缺點(diǎn)。國內(nèi)也有不少學(xué)者利用間接法建立TSH正常參考值范圍[6-7]。間接法是利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù),采用一些異常值識別方法,如Tukey法、循環(huán)4SD法、LAVE法、無監(jiān)督篩選法、Hoffmann法、Bhattacharya法、期望最大化算法等,剔除異常離群數(shù)據(jù),排除極端值,排除較小頻率的數(shù)據(jù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以獲取參考區(qū)間的方法。該方法的優(yōu)點(diǎn)是使用已存在的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行處理,節(jié)約成本,且耗時較短。但缺點(diǎn)是目前缺少規(guī)范的流程以及操作過程中的指導(dǎo)性文件,適用性評價(jià)的研究有限[8]。美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)和國際臨床化學(xué)聯(lián)合會(International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine,IFCC)共同修訂的《臨床實(shí)驗(yàn)室中參考區(qū)間的定義、建立和驗(yàn)證》指南第3版(EP28-A3c)[9]中指出:間接法只能是大致估計(jì)參考區(qū)間,若有條件使用較大數(shù)據(jù)的直接法,還是應(yīng)該以直接法結(jié)果為準(zhǔn)。本研究運(yùn)用直接法,遵循NACB建議,嚴(yán)格篩選本地區(qū)健康成人作為研究對象,以計(jì)算本地區(qū)健康成人的TSH正常參考值范圍,結(jié)果準(zhǔn)確、可靠。

3.2本研究結(jié)果顯示,河池金城江地區(qū)健康成人的TSH正常參考值范圍為0.48～4.26 μIU/ml,健康成年男性的TSH正常參考值范圍為0.49～4.12 μIU/ml,健康成年女性的TSH正常參考值范圍為0.47～4.09 μIU/ml。本研究所用TSH檢測試劑盒提供的正常參考值范圍為0.4～4.5 μIU/ml,未提供不同性別的正常參考值范圍。試劑盒所提供的整體參考值與本研究結(jié)果相近,但本研究結(jié)果范圍更窄。國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)TSH正常參考值范圍與性別有關(guān)[6,10]。TSH正常參考值范圍存在性別差異可能與性激素水平和某些基因有關(guān)。男性機(jī)體的性激素主要是睪酮,而女性主要以雌激素、孕激素為主。有研究發(fā)現(xiàn)雌激素可調(diào)節(jié)TSH釋放[11]。另外,某些性別特異性基因,包括PDE8B、PDE10A和MAF/LOC440389等,可能對男性垂體-甲狀腺軸具有特異性作用,使得男性和女性的TSH水平有所差異[12]。TSH正常參考值范圍與年齡的關(guān)聯(lián)性仍存在爭議[13-16]。本研究結(jié)果顯示,男、女各年齡組的TSH水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),這與國內(nèi)其他學(xué)者通過直接法所得的研究結(jié)果一致[13-14]。劉少正等[15]選取南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1 163名醫(yī)務(wù)工作者的體檢資料進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)≤29歲女性的TSH值參考范圍高于男性,但其余年齡段的男女比較并無顯著差異。袁瑞等[16]基于數(shù)據(jù)庫資料納入47 502名研究對象,通過間接法得到TSH值參考范圍,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)不同性別、年齡,以及在不同季節(jié)、人群的TSH值參考范圍存在差異。

3.3本研究存在一定局限性:(1)研究區(qū)域僅限于河池市金城江城區(qū);(2)研究樣本主要來源于健康體檢者,研究人群年齡偏大,30歲以下研究對象占比不到11%;(3)研究樣本量偏少。以上因素可能對統(tǒng)計(jì)結(jié)果造成一定影響。另外,不同檢測設(shè)備、試劑盒對TSH值正常范圍的計(jì)算也存在影響。王丹晨等[17]研究發(fā)現(xiàn),貝克曼與西門子檢測設(shè)備一致性較好,但與羅氏、雅培設(shè)備的檢測值存在差異。張虹等[18]研究發(fā)現(xiàn),試劑盒批間差異對TSH的檢測結(jié)果也存在一定影響。還有研究發(fā)現(xiàn),TSH正常參考值范圍與種族、當(dāng)?shù)氐鉅I養(yǎng)狀態(tài)、妊娠狀態(tài)等有關(guān)[19-20]。因此,制定本地的TSH正常參考值范圍,對各類甲狀腺疾病的診斷有重要的臨床意義。

3.42007年美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)第3版[21]指出,70%～80%的正常人的血清TSH水平為0.3～2.0 mIU/L,97.5%的人群TSH水平低于5.0 mIU/L。TSH正常參考值范圍內(nèi)高值方向的人群實(shí)際為甲減的風(fēng)險(xiǎn)較大。臨床實(shí)際工作中,“正?！奔谞钕俟δ軈⒖紖^(qū)間的個體間差異較大,不能單純以“參考值”作為診斷甲狀腺功能異常的唯一依據(jù),應(yīng)注意同一個體TSH的動態(tài)變化。