李元博, 張 毅, 蘇 雷, 王若天, 錢(qián) 坤, 魏博華, 劉寶東

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis,MG)是一種獲得性自身免疫疾病,由乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor,AChR)、肌肉特異性激酶(muscle-specific kinase,MuSK)或其他AChR相關(guān)蛋白抗體引起[1]。這些抗體是引起骨骼肌無(wú)力的主要原因。肌無(wú)力癥狀可以是局部的,比如上眼瞼下垂或復(fù)視的眼部肌肉,也可以表現(xiàn)為全身型。雖然MG的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,但70%的MG患者存在胸腺異常[2],因此胸腺擴(kuò)大切除術(shù)在MG患者的治療中起到了關(guān)鍵的作用[3]。近年來(lái),隨著微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展和快速康復(fù)外科理念的出現(xiàn),MG患者術(shù)后早期拔管逐漸被接受[4]。然而,相比眼肌型肌無(wú)力而言,全身型肌無(wú)力患者仍有較高的概率出現(xiàn)術(shù)后肌無(wú)力危象(postoperative myasthenic crisis,POMC)以及由于呼吸肌無(wú)力導(dǎo)致機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)或緊急再插管[5]。因此,本研究旨在探索全身型MG患者胸腺切除術(shù)后發(fā)生POMC的影響因素,以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年1月至2022年6月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科接受胸腺切除術(shù)的116例全身型MG患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)病史、典型臨床表現(xiàn)、新斯的明實(shí)驗(yàn)和肌電圖檢測(cè)確診,并均為ⅡA型或更高級(jí)別的全身型MG;(2)通過(guò)正中開(kāi)胸或胸腔鏡手術(shù)進(jìn)行胸腺切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)Ⅰ型MG患者;(2)因心肺功能衰竭、膈肌麻痹等原因引起的呼吸衰竭患者。其中男55例(47.41%),女61例(52.59%),年齡16～75(45.52±15.76)歲,病程1～112(6.62±2.83)個(gè)月,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為(24.31±3.11)kg/m2。依據(jù)改良Osserman分型[6]:Ⅰ型,僅有眼部癥狀和體征;ⅡA型,伴有活動(dòng)后四肢無(wú)力;ⅡB型,伴有活動(dòng)后四肢無(wú)力和發(fā)作性吞咽及構(gòu)音困難;Ⅲ型,伴有活動(dòng)后四肢無(wú)力和發(fā)作性吞咽、構(gòu)音及呼吸困難。本研究中ⅡA型38例(32.76%),ⅡB型70例(60.34%),Ⅲ型8例(6.90%)。本研究經(jīng)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2術(shù)前準(zhǔn)備 所有患者完成術(shù)前胸部強(qiáng)化CT掃描,以更好地鑒別胸腺增生、囊腫和胸腺瘤[7]。術(shù)前完成血常規(guī)、生化、凝血、心電圖和肺功能檢查,無(wú)手術(shù)禁忌證。優(yōu)化和維持術(shù)前抗膽堿酯酶和皮質(zhì)類(lèi)固醇使用直至手術(shù)。皮質(zhì)類(lèi)固醇逐漸減少至維持緩解癥狀所需的最小劑量。少數(shù)患者術(shù)前使用免疫抑制劑。

1.3手術(shù)方法及拔管標(biāo)準(zhǔn) 所有患者接受由胸外科、神經(jīng)內(nèi)科和麻醉科醫(yī)師組成的多學(xué)科診療(multiple disciplinary team,MDT),以確認(rèn)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)且均在全麻下順利完成手術(shù)。手術(shù)方式采用電視胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracic surgery,VATS)或正中開(kāi)胸入路,其中胸腔鏡手術(shù)包括右側(cè)、雙側(cè)入路以及劍突下入路。本研究中采用右側(cè)或雙側(cè)VATS入路48例(41.38%),劍突下VATS入路46例(39.66%),正中開(kāi)胸入路22例(18.96%)。全胸腺切除包括切除完整的胸腺組織、雙側(cè)心膈角脂肪。手術(shù)切除范圍上至頸根部,下至心膈角,兩側(cè)為雙側(cè)膈神經(jīng)。因腫瘤侵犯可行相應(yīng)的肺楔形切除、心包部分切除、無(wú)名靜脈側(cè)壁切除成形術(shù)。所有患者術(shù)后保留氣管插管轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)以確保安全。隨后ICU醫(yī)師根據(jù)患者情況逐漸減少呼吸支持條件。拔管主要依據(jù)自主呼吸試驗(yàn)(spontaneous breathing trial,SBT)、肌力和動(dòng)脈血?dú)夥治?。拔管?biāo)準(zhǔn):(1)患者神志清醒,能配合。(2)肌力恢復(fù)至4級(jí)以上或者術(shù)前水平。(3)患者能自主抬頭離開(kāi)床面15 s以上。(4)在較低的呼吸機(jī)支持條件下[壓力支持通氣模式(pressure support ventilation,PSV),呼氣末正壓(positive end expiratory pressure,PEEP)4 cmH2O,壓力支持6 cmH2O,氧氣濃度35%以下]進(jìn)行120 min的SBT,潮氣量>4 ml/kg,血氧飽和度、心率、呼吸頻率、血壓均無(wú)異常且試驗(yàn)結(jié)束后復(fù)查血?dú)夥治?二氧化碳分壓無(wú)明顯升高。機(jī)械通氣支持的持續(xù)時(shí)間為從手術(shù)結(jié)束到最終拔管的時(shí)間。POMC定義為需要超過(guò)24 h的通氣支持或30 d內(nèi)重復(fù)插管[8-9]。

1.4觀察指標(biāo) (1)患者性別、年齡、Osserman分型、BMI。(2)溴吡斯的明用量、術(shù)前其他用藥及內(nèi)科治療情況(激素沖擊,口服激素,血漿置換,丙種球蛋白和免疫抑制劑)。(3)肺功能檢測(cè)采集用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1),以預(yù)測(cè)值的百分比表示。(4)記錄手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量。(5)合并胸腺瘤情況,以術(shù)前強(qiáng)化CT為參考,以術(shù)后石蠟病理為金標(biāo)準(zhǔn)確定。(6)入院第1天抽空腹血,使用溴甲酚綠法測(cè)定血清白蛋白與球蛋白比值(albumin to globulin ratio,AGR)。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較 全組116例患者中,術(shù)后38例(32.76%)出現(xiàn)POMC并需要超過(guò)24 h的機(jī)械通氣支持,其中33例患者在24 h內(nèi)未能拔管,5例患者在24 h內(nèi)成功拔管但因呼吸衰竭行緊急重新插管。發(fā)生POMC后,有21例(55.26%)應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白,1例(2.63%)應(yīng)用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺),5例(13.16%)應(yīng)用大劑量類(lèi)固醇激素治療,沒(méi)有接受術(shù)后血漿置換的患者。非POMC組78例。POMC組的機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU時(shí)間顯著長(zhǎng)于非POMC組(P<0.001)。POMC組和非POMC組在改良Osserman分型、合并胸腺瘤、手術(shù)方式、FVC、FEV1以及AGR等方面比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2影響POMC發(fā)生的多因素logistic回歸分析結(jié)果 以POMC的發(fā)生情況為因變量(是=1,否=0),以表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示,改良Osserman分型、FVC、FEV1以及AGR是POMC發(fā)生的影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響POMC發(fā)生的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1胸腺切除術(shù)是治療MG的重要方法。然而,POMC是常見(jiàn)并且嚴(yán)重危及生命的并發(fā)癥。它被定義為需要延長(zhǎng)通氣支持或緊急重新插管的術(shù)后呼吸衰竭。盡管如此,診斷POMC的標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識(shí)。一些研究以需要超過(guò)24 h的通氣支持為POMC標(biāo)準(zhǔn)[8],而另一些研究則以48 h為標(biāo)準(zhǔn)[9]。在本研究中,筆者采用前者作為POMC的診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)32.76%的患者在手術(shù)切除后30 d內(nèi)發(fā)展為POMC,這個(gè)比例要高于其他研究結(jié)果(18.08%～29.5%)[10-11]。導(dǎo)致這種差異的原因可能是本研究未納入Ⅰ型MG患者,因?yàn)檠奂⌒蚆G患者的POMC發(fā)生率遠(yuǎn)低于全身型MG患者。本研究結(jié)果表明,POMC顯著延長(zhǎng)了住ICU時(shí)間,這與之前的研究[12]一致。然而,隨著生命支持技術(shù)的進(jìn)步,POMC的死亡率已顯著降低,本研究中的POMC患者無(wú)圍手術(shù)死亡也證明了這一點(diǎn)。

3.2一項(xiàng)薈萃分析顯示,MG病史、全身型MG、延髓癥狀是POMC的危險(xiǎn)因素,且延髓無(wú)力與POMC密切相關(guān)[13]。延髓無(wú)力是全身型MG中常見(jiàn)的表現(xiàn),與之相似,本研究結(jié)果也顯示根據(jù)改良Osserman分類(lèi)的疾病嚴(yán)重程度是POMC的影響因素。

3.3肺功能測(cè)定法是定量評(píng)估和管理各種肺部疾病的一種簡(jiǎn)單而有效的方法[14]。MG是一種自身免疫性疾病,其特征是包括呼吸肌在內(nèi)的各組骨骼肌無(wú)力,導(dǎo)致肺功能受損。多項(xiàng)研究表明,肺功能參數(shù)下降與POMC或延長(zhǎng)通氣支持有關(guān)[15-16]。然而,這些研究都使用了肺活量測(cè)定參數(shù)的特定值。筆者認(rèn)為,使用預(yù)測(cè)指標(biāo)的百分比來(lái)消除年齡、性別或身高的影響更為合理。本研究中FEV1和FVC數(shù)值相對(duì)更低的患者其POMC發(fā)生率升高。

3.4血清白蛋白是評(píng)價(jià)患者營(yíng)養(yǎng)狀況的典型指標(biāo),也可用于評(píng)估炎癥狀態(tài),因此被認(rèn)為是許多傳染性或自身免疫性疾病診斷或預(yù)后預(yù)測(cè)的重要指標(biāo)[17-18]。對(duì)于MG,低白蛋白血癥被證實(shí)與疾病嚴(yán)重程度增加和預(yù)后較差相關(guān)[19]。同樣,血清球蛋白與感染有相關(guān)性,會(huì)隨著炎癥反應(yīng)加重而升高[20]。因此,從理論上講,AGR是較單獨(dú)使用白蛋白或球蛋白更好的指標(biāo)。然而,少有研究關(guān)注AGR在預(yù)測(cè)POMC中的作用。在本研究中,POMC患者術(shù)前AGR相較于非POMC患者顯著降低,并被確定為POMC的影響因素。

3.5胸腺瘤是另一個(gè)在以往研究中經(jīng)常被證實(shí)與POMC或延長(zhǎng)通氣支持相關(guān)的因素[21]。本研究中,盡管POMC組中合并胸腺瘤的比例高于非POMC組(73.68% vs 42.31%),但多因素logistic回歸分析結(jié)果并未顯示其是POMC發(fā)生的影響因素,這可能與樣本量不足而未進(jìn)一步區(qū)分病理亞型有關(guān)。許多發(fā)生POMC的患者接受了術(shù)前靜脈注射免疫球蛋白等內(nèi)科治療,用于治療不穩(wěn)定的術(shù)前MG患者[22]。有研究表明手術(shù)方式對(duì)POMC的發(fā)生存在相關(guān)性[12],但在本研究中,術(shù)前的各種內(nèi)科治療,無(wú)論是激素、溴吡斯的明、免疫抑制劑、血漿置換或是靜脈免疫球蛋白的使用以及手術(shù)方式的選擇,均未發(fā)現(xiàn)與POMC發(fā)生存在關(guān)聯(lián),提示術(shù)前治療及手術(shù)方式對(duì)術(shù)后是否發(fā)生肌無(wú)力危象的影響較小。

3.6本研究尚有不足之處。第一,本研究為單中心研究,且樣本量較小,所得結(jié)論有一定局限性。未來(lái)應(yīng)開(kāi)展大規(guī)模、多中心研究。第二,AChR抗體作為MG的重要生物標(biāo)志物,只有少數(shù)入組患者接受了AChR抗體的定量檢測(cè),因此未被納入研究。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn),改良Osserman分型、FEV1、FVC以及AGR是MG患者胸腺切除術(shù)后POMC發(fā)生的影響因素,可為全身型MG患者的圍術(shù)期管理提供參考。