李麗，趙蒙，趙振宇

1.臨沂市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東臨沂 276400；2.臨沂市中心醫(yī)院心內(nèi)科，山東臨沂 276400

腦出血是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)出血，多與長期高血壓病有關(guān)，是腦卒中常見發(fā)病類型，占20%～30%[1-3]。腦出血對腦組織的損害除血腫直接損害外，還有血腫周圍水腫、神經(jīng)元損傷及相關(guān)血管損傷等間接損傷[4-6]。通過治療減輕腦出血后間接損傷對提高治療效果及改善預(yù)后有較高的臨床意義。目前對于高血壓腦出血治療有外科開顱手術(shù)治療、微創(chuàng)穿刺引流術(shù)及內(nèi)科保守治療。手術(shù)治療能較快清除血腫，減輕血腫直接損害，臨床應(yīng)用較為廣泛，尤其是微創(chuàng)穿刺引流術(shù)具有創(chuàng)傷小、操作方便、效果可靠，成為腦出血患者治療的重要方法之一[7-9]。但其在治療腦出血患者間接腦損傷中臨床應(yīng)用價(jià)值尚不明確。故本研究擬收集高血壓腦出血患者應(yīng)用微創(chuàng)穿刺顱內(nèi)血腫引流術(shù)治療的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT），采用循證醫(yī)學(xué)方法，嚴(yán)格評價(jià)微創(chuàng)穿刺引流術(shù)治療高血壓腦出血患者腦水腫及血清水通道蛋白4（AQP4）臨床療效，以期為微創(chuàng)穿刺引流術(shù)療法的臨床應(yīng)用價(jià)值，提供更為充分的理論依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索CBM 中國生物醫(yī)學(xué)、萬方醫(yī)學(xué)、知網(wǎng)醫(yī)學(xué)、Embase、Cochrane Library、PubMed 數(shù)據(jù)庫自建庫至2022年10 月的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞為：腦出血；微創(chuàng)穿刺引流術(shù)。英文檢索詞為：Intracerebral Hemorrhage、encephalorrhagia、hematencephalon、Cerebral hemorrhage ; Minimally Invasive Surgery、minimally invasive、Minimally invasive puncture and drainage。中文數(shù)據(jù)庫以萬方數(shù)據(jù)庫為例，檢索詞邏輯關(guān)系如下：(題名=腦出血) AND (題名=微創(chuàng)穿刺引流術(shù)) AND 期刊欄目=(論著 OR 實(shí)驗(yàn)研究 OR 臨床研究)。外文數(shù)據(jù)庫以PubMed 為例，檢索詞邏輯關(guān)系如下：#1((((Intracerebral Hemorrhage[Title])) OR (encephalorrhagia[Title])) OR (hematencephalon[Title]))OR (Cerebral hemorrhage[Title]);#2(((Minimally Invasive Surgery[Title])) OR (minimally invasive[Title])) OR(Minimally invasive puncture and drainage[Title]);#3:（#1 AND #2）AND (Randomized Controlled Trial)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)研究類型：臨床隨機(jī)對照研究；②觀察對象：符合高血壓腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。腦出血量15～70 mL；無手術(shù)禁忌證；③干預(yù)措施：觀察組給予微創(chuàng)穿刺引流術(shù)治療；對照組內(nèi)科保守治療或外科手術(shù)治療，外科手術(shù)包括常規(guī)外科手術(shù)及小骨窗外科手術(shù)；④結(jié)局指標(biāo)：腦水腫體積、AQP4、Cys-C 及TLR4。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT 研究；②動物研究；③微創(chuàng)手術(shù)組和（或）對照組聯(lián)合其他研究藥物或使用其他特殊器械治療。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評估與資料收集

①文獻(xiàn)質(zhì)量評估：所納RCT 文獻(xiàn)均采用改良的Jadad 評分量表評估其文獻(xiàn)質(zhì)量[11]。②資料收集：由3 名研究者通讀全文，選取納入文獻(xiàn)后，提取以下目標(biāo)項(xiàng)目：年齡、腦水腫體積、樣本量、血清水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）、胱抑素C（cystatinC,Cys-C）、Toll 樣受體4（toll-like receptor 4, TLR4）及干預(yù)措施等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

本研究應(yīng)用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。本研究觀察的結(jié)局指標(biāo)腦水腫體積、AQP4、Cys-C 及TLR4 為計(jì)量資料，以（±s）表示，采用Ⅳ法進(jìn)行Meta 分析。以SMD 為效應(yīng)量，得出95%可信區(qū)間（CI）。本研究依據(jù)I2值來確定所納研究文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性。當(dāng)I2＜50%，認(rèn)為無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。當(dāng)I2≥50%時(shí)，判斷為有異質(zhì)性，首先排查異質(zhì)性產(chǎn)生原因，并進(jìn)行亞組分類，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta 分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的情況

本研究納入及排除文獻(xiàn)篩選流程見圖1。經(jīng)篩選后共納入文獻(xiàn)11 篇、患者1 064 例，所納研究文獻(xiàn)基本特征見表1。所納入的研究改良的Jadad評分1 分，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

圖1 文獻(xiàn)篩查流程

表1 納入研究的一般資料

2.2 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療、小骨窗手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療對AOP4 的影響

有11 篇文獻(xiàn)以AQP4 變化為評價(jià)指標(biāo)。I2≥50%，認(rèn)為有異質(zhì)性，依據(jù)對照組手術(shù)方式不同區(qū)分亞組，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行亞組Meta 分析，結(jié)果顯示在AOP4 的變化方面，微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療、小骨窗手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療比降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-8.40，95%CI（-12.36，-4.44），P＜0.01；SMD=-2.87，95%CI（-5.33，-0.41），P＜0.05；SMD=-2.58，95%CI（-4.32，-0.83），P＜0.01]。見圖2。

2.3 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療對腦水腫體積的影響

有5 篇文獻(xiàn)以腦水腫體積變化為評價(jià)指標(biāo)。I2≥50%，認(rèn)為有異質(zhì)性，依據(jù)對照組手術(shù)方式不同區(qū)分亞組，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行亞組Meta分析，結(jié)果顯示在腦水腫體積變化方面，微創(chuàng)穿刺引流術(shù)優(yōu)于常規(guī)開顱手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.22，95%CI（-2.14，-0.29），P＜0.05；SMD=-2.72，95%CI（-4.63，-0.81），P＜0.01]。見圖3。

圖3 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療對腦水腫體積的變化

2.4 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療對Cys-C 的影響

有3 篇文獻(xiàn)以Cys-C 變化為評價(jià)指標(biāo)。I2≥50%，認(rèn)為有異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在Cys-C 變化方面，微創(chuàng)穿刺引流術(shù)優(yōu)于常規(guī)開顱手術(shù)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.76，95%CI（-4.87，-0.66），P＜0.05]。見圖4。

圖4 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療對Cys-C 的變化

2.5 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與內(nèi)科保守治療對TLR4 的影響

有2 篇文獻(xiàn)以TLR4 變化為評價(jià)指標(biāo)。I2＜50%，認(rèn)為無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示在TLR4 變化方面，微創(chuàng)穿刺引流術(shù)優(yōu)于內(nèi)科保守治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.72，95%CI（-0.98，-0.46），P＜0.01]。見圖5。

圖5 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與內(nèi)科保守治療對TLR4 的變化

3 討論

急性腦出血后血腫周圍水腫可加重腦損傷，是影響高血壓腦出血患者病情進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸的重要因素之一，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命。血腫周圍水腫的形成是由細(xì)胞毒性水腫和血管源性水腫等多種因素相互作用，產(chǎn)生滲透梯度，使病變組織周圍液體交換不平衡，最終導(dǎo)致水蓄積于血腫周圍[23]。其形成分以下3 個(gè)階段[24-25]：第一階段是由于血腫激活凝血反應(yīng)，使血凝塊回縮、細(xì)胞死亡，滲透壓增高，使水滲透進(jìn)血腫周圍間隙。第二階段是由于各種炎性反應(yīng)激活，使炎癥細(xì)胞聚集于血腫周圍，釋放細(xì)胞因子、活性氧、腫瘤壞死因子等，導(dǎo)致血腦屏障破壞，使水腫進(jìn)一步增加。第三階段紅細(xì)胞溶解，釋放血紅蛋白及含鐵血黃素，進(jìn)一步激活炎性反應(yīng)及相關(guān)因子，血管源性水腫加劇。

AQP4 在細(xì)胞毒性水腫和血管源性水腫形成過程中均發(fā)揮明顯作用。細(xì)胞毒性水腫發(fā)生后，可通過星形細(xì)胞足突中表達(dá)的AQP4，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中AQP4 表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)離子性水腫形成[26]。紅細(xì)胞溶釋放含鐵血黃素沉積于血腫周圍，含鐵血黃素可上調(diào)AQP4，促使腦水腫加劇并在3～7 d 達(dá)到峰值[27]。因此AQP4 與腦水腫損傷密切相關(guān)。本研究依據(jù)對照組手術(shù)方式不同區(qū)分亞組，以AQP4 變化為評價(jià)指標(biāo)，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模式對11篇文獻(xiàn)進(jìn)行亞組Meta 分析，結(jié)果顯示在AQP4 的變化方面，微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療、小骨窗手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療相比降低更明顯[SMD=-8.40，95%CI（-12.36，-4.44），P＜0.01；SMD=-2.87，95%CI（-5.33，-0.41），P＜0.05；SMD=-2.58，95%CI（-4.32，-0.83），P＜0.01]。支持上述理論。但祁金良等[19]觀察92 例高血壓腦出血患者，46 例給予小骨窗開顱顯微手術(shù)治療，46 例給予立體鉆孔引流術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)穿刺引流術(shù)術(shù)后即刻檢測AQP4（0.276±0.023）及小骨窗手術(shù)治療（0.283±0.019）相近（P＞0.05），術(shù)后1 周微創(chuàng)穿刺引流術(shù)AQP4（0.052±0.017）低于小骨窗手術(shù)治療（0.134±0.086）（P＜0.05），提示腦出血AQP4 水平變化是緩慢的。

腦出血患者腦脊液中Cys-C 含量明顯增多，變異的Cys-C 沉積在血管壁上誘發(fā)淀粉樣血管病變，與出血性血管損傷相關(guān)[28]，可加重血管源性水腫。本研究應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模式以Cys-C 變化為評價(jià)指標(biāo)對3 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示微創(chuàng)穿刺引流術(shù)較常規(guī)開顱手術(shù)治療比術(shù)后Cys-C 水平更低[SMD=-2.76，95%CI（-4.87，-0.66），P＜0.05]。但是3 篇文章存在較高的異質(zhì)性，需進(jìn)一步隨機(jī)、雙盲、大樣本研究提供更可靠理論依據(jù)。TLR4 參與炎性級聯(lián)反應(yīng)與神經(jīng)元損傷相關(guān)。TLR4 水平升高，提示炎性信號通路被激活，可引起水腫加劇及細(xì)胞凋亡[29]。本研究僅有2 篇文獻(xiàn)以TLR4 變化為評價(jià)指標(biāo)，因無異質(zhì)性，能一定程度上反映出微創(chuàng)穿刺引流術(shù)優(yōu)于內(nèi)科保守治療[SMD=-0.72，95%CI（-0.98，-0.46），P＜0.01]，但仍需大樣本研究提供更可靠理論依據(jù)。

本研究局限性：所采納研究文獻(xiàn)均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。研究指標(biāo)未涉及微創(chuàng)治療腦出血患者顱內(nèi)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥、病死率等的研究。所有研究均非多中心、雙盲、大樣本研究。

綜上所述，高血壓性腦出血患者采取微創(chuàng)穿刺引流術(shù)治療能更好的減輕腦水腫體積，降低AQP4、Cys-C 及TLR4 水平，減輕腦出血間接損傷。但仍需要高質(zhì)量RCT 研究提供微創(chuàng)治療腦出血患者腦水腫的嚴(yán)重并發(fā)癥、病死率的相關(guān)情況，以進(jìn)一步驗(yàn)證的有效性及安全性。