高義玲,岳慧杰,齊謝敏,周國華

0 引 言

注射用頭孢曲松鈉(商品名:羅氏芬,以下簡稱頭孢曲松)是第三代頭孢菌素類抗菌藥,因抗菌譜廣,組織和體液穿透性好,半衰期長(成人t1/2約8 h),療效穩(wěn)定,每日給藥1次即可維持體液中藥物濃度高于感染致病菌的MIC達24 h以上,被廣泛用于敏感菌所致的各部位感染。但隨著臨床應用的不斷推廣,藥物應用的安全性問題也不斷呈現(xiàn)。自羅氏公司原研究頭孢曲松上市后兩年,Schaad等[1]首次報道頭孢曲松靜脈給藥引起可逆性膽囊結石;之后Cochat等[2]首次報道頭孢曲松引起相關腎結石;至2021年,陸續(xù)有多項前瞻性和回顧性的研究報道頭孢曲松應用與相關膽道假性結石和腎結石的相關性[3-8]。期間為保證頭孢曲松的安全使用,2007年2月,國家藥品監(jiān)督管理局(原國家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA)發(fā)布緊急通知,要求相關藥品生產企業(yè)修改頭孢曲松的說明書,增加警示:本品不能加入含鈣溶液使用,與含鈣產品合并用藥有可能導致致死性結局的不良事件[9]。2012年,叢小明等[10]研究發(fā)現(xiàn)頭孢曲松腎結石成分與頭孢曲松鈣的紅外圖譜完全一致,且頭孢曲松腎結石樣本中頭孢曲松和鈣離子摩爾比為1∶1。但在頭孢曲松臨床應用中,有些并未與鈣制劑合用,也產生頭孢曲松引起膽囊結石和泌尿系結石的情況[11-14]。那么,頭孢曲松結石產生過程中,對體內血清游離鈣是否會產生影響?本研究目的在于探索應用頭孢曲松患者血漿頭孢曲松穩(wěn)態(tài)谷濃度與血清游離鈣濃度變化的相關性,并分析其敏感性和特異性,以指導臨床安全用藥。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究為回顧性隊列研究,對象為2020年11月至2021年8月期間,因感染需應用頭孢曲松(羅氏芬)的住院患者。共收集82例患者血漿樣本,排除肝腎功能異常,膽道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)的結石,甲狀旁腺功能異常,高鈣血癥,低鈣血癥,最終研究納入75名參與者,其中男60例、女15例。本研究臨床生物樣本使用在東南大學醫(yī)學院附屬南京同仁醫(yī)院生物安全管理委員會批準條件下進行,倫理批件號:TRLLKY2019008.1。

1.2研究方法以參與者入院時的常規(guī)檢查結果作為基線,包括年齡、性別、肝功能(丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素、腎功能(肌酐)、白蛋白、尿酸、鈣濃度等;留取患者第5次用藥前的血漿,-18 ℃保存,HPLC法檢測血漿頭孢曲松濃度。在本研究中,頭孢曲松穩(wěn)態(tài)谷濃度為暴露因素,血清鈣濃度變化為結局。根據(jù)頭孢曲松用藥前后血清鈣濃度的變化將病例分為降低組(n=57)和非降低組(n=18)。降低組共57例,男47例、女10例,年齡56.00(34.50,75.50)歲;非降低組共18例,男13例、女5例,年齡52.00(33.50,64.25)歲。以血清鈣濃度降低與否為因變量,以研究對象血漿頭孢曲松濃度、白蛋白、肌酐、初始血清鈣等因素為自變量進行二元Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1 組間一般資料比較兩組研究對象的性別、年齡、ALT、AST、總膽紅素、尿酸差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),降低組的頭孢曲松濃度102.99(85.64,160.20)μg/mL明顯大于非降低組46.69(35.46,56.35)μg/mL(P<0.01);且降低組的白蛋白、肌酐高于非降低組(P<0.05)。各組臨床資料見表1。

2.2Logistic回歸分析結果提示,以血清鈣濃度降低與否為因變量,校正研究對象血漿頭孢曲松濃度、白蛋白、肌酐、初始血清鈣等因素后,血漿頭孢曲松濃度可影響血清鈣的降低(P=0.034);且頭孢曲松濃度的水平每增加一個單位,血清鈣降低1.6%。見表2。

表 2 影響血清鈣變化的二元Logistic回歸分析結果Table 2 Results of binary Logistic regression analysis affecting the change of serum calcium

2.3頭孢曲松血漿濃度判斷血清鈣濃度變化的效能采用ROC曲線評估預測模型效果AUC為0.88(95%CI:0.75～1.00)。AUC值>0.75,說明使用頭孢曲松濃度評估血清鈣降低模型效果很好,見圖1。頭孢曲松濃度判斷血清鈣降低的最佳截斷值為65.83 μg/mL ,靈敏度為100%,特異度為83.3%。

圖 1 Logistic 回歸模型的ROC曲線圖Figure 1 ROC curve of Logistic regression model

3 討 論

2007年7月,美國食品藥品監(jiān)督管理局和羅氏公司共同發(fā)布信息,提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員頭孢曲松與鈣、含鈣溶液或含鈣產品同時使用的潛在風險。Chutipongtanate等[15]在去離子水或人工尿中將治療性尿排泄水平的頭孢曲松與生理尿濃度的氯化鈣混合誘導結晶的體外研究中發(fā)現(xiàn),頭孢曲松與游離鈣離子呈劑量和時間依賴性結晶。Otunctemur等[16]進行的病例對照研究發(fā)現(xiàn),試驗組(頭孢曲松)治療前和治療后5 d,參與者24 h尿鈣/肌酐顯著增加;而對照組(氨芐西林)治療前和治療后5 d,參與者24 h尿鈣/肌酐沒有顯著增加,證明頭孢曲松有可能顯著增加尿鈣排泄,且尿鈣排泄增加可能與頭孢曲松相關的尿石癥或尿泥有關。那么在使用頭孢曲松過程中,尿鈣排泄增加時,血清游離鈣會發(fā)生什么變化?本研究結果證實血漿頭孢曲松濃度與血清游離鈣濃度降低存在相關性。二元Logistic回歸分析結果表明,校正后的血漿頭孢曲松濃度仍然是血清游離鈣濃度降低的獨立危險因素。通過ROC曲線評估得出血漿頭孢曲松濃度為65.83 μg/mL為判定血清游離鈣濃度降低的最佳截斷值。

頭孢曲松能夠將膽紅素從血清白蛋白上置換下來,進而可能發(fā)展為膽紅素腦病,因此患有高膽紅素血癥的新生兒或可能發(fā)展為腦黃膽的新生兒和早產兒禁用頭孢曲松[17]。本研究中血清鈣降低組血漿頭孢曲松濃度高于非降低組(P<0.01),而血清鈣減低組總膽紅素基線于非降低組沒有明顯差別(P>0.05),但因研究中未收集應用頭孢曲松后總膽紅素數(shù)據(jù),因此尚無法明確血漿頭孢曲松濃度對血清膽紅素的影響。

本研究中血清鈣降低組白蛋白基線值高于非降低組,具有統(tǒng)計學意義(P=0.02)。 這與頭孢曲松體內藥代動力學特性相符,頭孢曲松能可逆性地與白蛋白結合,在血藥濃度低于100 μg/mL時,血漿蛋白結合率為95%,結合具有飽和性,結合比例隨濃度升高而降低,血漿濃度為300 μg/mL時可達85%[18]。本研究中血清鈣降低組頭孢曲松血漿濃度為102.00(85.64,160.20)μg/mL>100 μg/mL,非降低組頭孢曲松血漿濃度為46.69(35.46,56.35)μg/mL<100 μg/mL,因此降低組的血漿蛋白結合率低于非減低組,使游離于血漿中的頭孢曲松升高,增加頭孢曲松與血清游離鈣結合的概率,從而降低血清鈣。

綜上所述,隨著頭孢曲松血漿濃度的升高,血清鈣濃度降低隨之增大,發(fā)生低鈣血癥風險增大。以頭孢曲松血漿濃度等于65.83 μg/mL為截 斷值來評估血清鈣是否降低具有很好的靈敏度和特異度。因此,在應用頭孢曲松抗感染過程中,可通過檢測患者頭孢曲松血漿水平來預測血清鈣濃度變化趨勢,為低鈣血癥早期發(fā)現(xiàn)及早期預防提供了參考價值。