張佳慧 徐 運(yùn)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210003

歐洲合作急性卒中研究-Ⅲ（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS Ⅲ）延長了急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的時(shí)間窗口，明確急性缺血性腦卒中發(fā)病時(shí)間在3～4.5 h 的患者仍可受益于阿替普酶靜脈溶栓治療［1］。研究表明缺血腦組織的有效再灌注和責(zé)任血管的再通可挽救缺血半暗帶（缺血半暗帶定義為可通過再灌注治療成功挽救的腦組織區(qū)域），進(jìn)一步降低腦卒中患者的致殘率和致死率［2］。通過現(xiàn)有的影像學(xué)檢查評(píng)估靜脈溶栓患者的側(cè)支循環(huán)及腦組織有效再灌注程度，可達(dá)到預(yù)測(cè)腦卒中患者預(yù)后的目的。

CT 灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）和灌注磁共振成像技術(shù)（magnetic resonance perfusion，MRP）均可用于評(píng)估局灶腦組織的再灌注情況。其中，CT灌注因掃描時(shí)間更短，在顯示“錯(cuò)配”現(xiàn)象進(jìn)行再灌注治療有效性評(píng)估上較MR 灌注更廣泛用于臨床和科研［3］，可快速、清楚地分辨缺血半暗帶區(qū)域和梗死核心區(qū)域［4-7］。Tenecteplase 試驗(yàn)和DEFUSE 2結(jié)果均表明，基于灌注磁共振成像技術(shù)呈現(xiàn)的“錯(cuò)配”現(xiàn)象制定個(gè)體化診療方案在未來急性缺血性腦卒中患者的臨床決策上具有巨大潛力［8］。最大達(dá)峰時(shí)間（time to maximum，Tmax）是灌注成像參數(shù)中較為重要的一個(gè)參數(shù)，代表去卷積算法后組織殘余功能達(dá)到最大值所需的時(shí)間，廣泛用于界定缺血半暗帶范圍［9-11］。目前界定缺血半暗帶范圍的最常用界值為Tmax≥6 s。研究表明Tmax不僅可用于估算梗死灶的最終體積還可預(yù)測(cè)缺血腦組織的結(jié)局走向［12-14］，因此本次研究選取CT 灌注成像提供的Tmax 參數(shù)作為重點(diǎn)研究參數(shù)?；颊甙l(fā)病至掃描的間隔時(shí)間可能是影響灌注成像參數(shù)的重要因素，本研究團(tuán)隊(duì)通過新定義一個(gè)Tmax-time index參數(shù)減弱這一影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本次研究為一項(xiàng)單中心回顧性研究，通過病例系統(tǒng)對(duì)2014-03—2020-09 就診于南京鼓樓醫(yī)院的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行篩選，入組患者需同時(shí)符合以下條件：（1）發(fā)病4.5 h內(nèi)首診到達(dá)醫(yī)院診斷為急性腦梗死；（2）符合前循環(huán)梗死的癥狀特點(diǎn)［15］；（3）于發(fā)病48 h 內(nèi)完成CT 灌注掃描；（4）均接受阿替普酶靜脈溶栓治療；（5）發(fā)病72 h內(nèi)完成頭顱磁共振彌散加權(quán)像（diffusion-weighted imaging，DWI）掃描；（6）DWI 提示側(cè)腦室旁的急性腦梗死單個(gè)病灶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）前循環(huán)有一條或多條狹窄＞50%的動(dòng)脈者；（2）缺少90 d mRS 評(píng)分者；（4）CT 灌注原始圖像質(zhì)量較差影響后處理者；（5）合并腦動(dòng)脈夾層、腦動(dòng)脈瘤等疾病，或合并嚴(yán)重慢性疾病、腫瘤、血液病等可能生存時(shí)間＜1 a者。

1.2 收集一般臨床資料記錄患者的年齡、性別、2型糖尿病、原發(fā)性高血壓、心房顫動(dòng)、發(fā)病至CT灌注掃描的間隔時(shí)間、入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分、90 d 改良Rankin 評(píng)分（modified Rankin scale，mRS）等基線資料。良好預(yù)后定義為發(fā)病第90 天隨訪時(shí)患者的mRS評(píng)分≤1分。

1.3 影像學(xué)參數(shù)使用美國GE公司的64排螺旋CT機(jī)作為掃描機(jī)器。患者取仰臥位，使用碘對(duì)比劑50 mL，注射速率5 mL/s，注射對(duì)比劑后延遲5 s 開始掃描。掃描參數(shù)按如下條件：球管電流125 mA，球管電壓80 kV，總掃描時(shí)間60 s，旋轉(zhuǎn)時(shí)間1 s，掃描間隔2 s，準(zhǔn)直器40 mm×5 mm［15］。DWI 用于確定有無新發(fā)梗死灶、梗死灶數(shù)量及所處位置。

1.4 影像學(xué)處理由兩名影像科主治醫(yī)師使用CT Kinetics 軟件對(duì)CT 灌注原始影像進(jìn)行處理。在原始灌注圖像上勾畫出CT 值最低的區(qū)域作為感興趣區(qū)（region of interest，ROIs），使用CT Kinetics 軟件將各個(gè)灌注參數(shù)的彩色函數(shù)圖上疊加在原始圖像中ROIs相對(duì)應(yīng)的區(qū)域，軟件可通過特定算法計(jì)算出ROIs 區(qū)域的各個(gè)灌注參數(shù)值。當(dāng)對(duì)ROIs區(qū)域畫取存在不同意見時(shí)，兩名影像科醫(yī)師同時(shí)決定最終適合作為ROIs的區(qū)域。見圖1。

圖1 ROIs的畫取，A、B分別是兩名影像科主治醫(yī)師對(duì)同一病例ROIs的選取Figure 1 The drawing of ROIs，A and B are the selection of ROIs of the same case by two radiologists respectively

發(fā)病至灌注掃描間隔的時(shí)間差別較大時(shí)腦側(cè)支循環(huán)和腦組織的血流動(dòng)力學(xué)可能發(fā)生變化，為避免這一因素對(duì)研究結(jié)果的干擾，引入Tmax-time index參數(shù)，定義為Tmax 與發(fā)病至CT 灌注掃描間隔時(shí)間的比值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)使用SPSS 23.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示連續(xù)變量，非參數(shù)檢驗(yàn)對(duì)符合非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行組間比較，使用斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析，隨后進(jìn)行單因素及多因素回歸分析，根據(jù)樣本量選擇改進(jìn)比例風(fēng)險(xiǎn)模型（COX回歸模型）進(jìn)行分析。受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線用來分析檢驗(yàn)方法的敏感性和特異性，并進(jìn)一步對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行最佳臨界值的確定。P＜0.05 時(shí)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

最終納入研究患者26例，其中男8 例（30.8%），女18 例（69.2%）；年齡中位數(shù)63（四分位數(shù)間距56.75～68.25）歲，患者發(fā)病至CT灌注掃描間隔時(shí)間中位數(shù)23（四分位數(shù)間距19～24）h，入院時(shí)NIHSS評(píng)分中位數(shù)8（四分位數(shù)間距4～12）分；原發(fā)性高血壓17 例（57.5%），2 型糖尿病16 例（61.5%），心房顫動(dòng)14例（53.8%）。依據(jù)90 d mRS 評(píng)分分為mRS≤1 組和mRS＞1 組。2 組間除入院時(shí)NIHSS評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.03）外，余基線資料組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者基線資料對(duì)比Table 1 Comparison of baseline data between two groups

進(jìn)一步分析2 組間Tmax 參數(shù)及Tmax-time index 參數(shù)是否存在差異，并對(duì)其他灌注參數(shù)進(jìn)行組間差異性分析，結(jié)果顯示，2 組間Tmax 參數(shù)（P=0.019）及Tmax-time index（P=0.009）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余灌注參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組患者灌注參數(shù)比較 （±s）Table 2 Comparison of perfusion parameters between the two groups （±s）

表2 2組患者灌注參數(shù)比較 （±s）Table 2 Comparison of perfusion parameters between the two groups （±s）

參數(shù)Tmax Tmax-time index CBF CBV MTT PS mRS≤1組1.45±1.02 1.02±0.73 38.8±15.75 4.49±5.18 5.64±2.91 0.08±0.13 mRS＞1組3.49±2.24 2.93±2.52 31.27±16.58 3.15±2.07 5.70±2.02 0.05±0.04 P值0.019 0.009 0.31 1.0 0.31 0.37

進(jìn)一步對(duì)Tmax參數(shù)及Tmax-time index參數(shù)與患者90 d mRS 評(píng)分進(jìn)行斯皮爾曼相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，Tmax參數(shù)、Tmax-time index參數(shù)不僅與90 d mRS評(píng)分呈正相關(guān)（Tmax：ρ=0.419，P=0.033；Tmax-time index：ρ=0.438，P=0.025），且與90 d mRS≤1存在正相關(guān)性（Tmax：ρ=0.468，P=0.016；Tmax-time index：ρ=0.526，P=0.006）。余灌注參數(shù)與患者90 d mRS 評(píng)分無明顯相關(guān)性。見表3。

表3 灌注參數(shù)與90 d mRS評(píng)分的相關(guān)性Table 3 Correlation between perfusion parameters and mRS scores at 90-day

單因素COX回歸分析顯示Tmax-time index參數(shù)與急性缺血性腦卒中患者90 d mRS≤1 獨(dú)立相關(guān)（RR=0.40，95%CI0.168～0.955，P=0.039）。將P＜0.1 的年齡、吸煙、NIHSS 評(píng)分、心房顫動(dòng)及發(fā)病到掃描間隔時(shí)間設(shè)為自變量，mRS≤1 作為因變量納入回歸方程進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示，在調(diào)整混雜因素后Tmax、Tmax-time index 參數(shù)均與90 d mRS≤1 獨(dú)立相關(guān)（Tmax：RR=0.28，95%CI0.082～0.954，P=0.042；Tmax-time index：RR=0.33，95%CI0.116～0.955，P=0.041）。見表4。

表4 Tmax及Tmax-time index參數(shù)的單因素和多因素分析Table 4 Univariate and multivariate analysis of Tmax and Tmax-time index parameters

將Tmax 參數(shù)、Tmax- time index 參數(shù)與90 d mRS≤1 構(gòu)建ROC 曲線，并進(jìn)行約登指數(shù)分析，結(jié)果提示Tmax＜1.25 s 可預(yù)測(cè)患者90 d mRS≤1（P=0.019，95%CI0.618～0.991，特異性57.1%，敏感性94.7%，AUC=0.805），Tmax-time index＜1.08 可用于預(yù)測(cè)90 dmRS≤1 患者（P=0.009，95%CI0.661～1.000，特異性85.7%，敏感性89.5%，AUC=0.842）。二者對(duì)90 d mRS≤1患者的預(yù)測(cè)效力一致（P=0.63）。見圖2。

圖2 A：Tmax 與90 d mRS≤1 的ROC 曲線；B：Tmax-time index 與90 d mRS≤1 的ROC曲線Figure 2 A：ROC curve of Tmax and 90 d mRS≤1；B：ROC curve of Tmax-time index and 90 d mRS≤1

3 討論

本研究顯示，臨床可通過發(fā)病48 h 內(nèi)完成的CT灌注成像提供的Tmax參數(shù)和Tmax-time index參數(shù)預(yù)測(cè)接受阿替普酶靜脈溶栓治療后急性前循環(huán)缺血性腦卒中患者的預(yù)后，Tmax＜1.25 s 及Tmax-time index＜1.08可作為預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者是否具有臨床良好預(yù)后的最佳界值，且二者預(yù)測(cè)效力無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

盡早有效再灌注缺血腦組織并及時(shí)開通責(zé)任血管已被證明是防止梗死核心區(qū)域進(jìn)一步擴(kuò)大和改善患者臨床預(yù)后的有效方法。然而，卒中介入治療Ⅲ期試驗(yàn)（interventional management of stroke Ⅲ，IMS-Ⅲ）研究表明，血管再通并不意味著患者預(yù)后良好，即使全腦數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）顯示重度狹窄的責(zé)任血管已成功再通（改良性腦梗死溶栓評(píng)分，即mTICI評(píng)分達(dá)2b級(jí)以上，完全閉塞的責(zé)任血管再通達(dá)50%～99%），也只有48%的患者有良好的臨床預(yù)后［16］。也有研究者持不同意見，認(rèn)為責(zé)任血管成功再通就代表缺血腦組織可以得到有效再灌注［17-22］。目前多數(shù)研究者贊同前一觀點(diǎn)，導(dǎo)致嚴(yán)重狹窄或閉塞的責(zé)任血管再通并不意味著缺血腦組織的功能可得到完全恢復(fù)，部分腦組織最終仍不能存活，無效的再灌注甚至?xí)斐稍俟嘧p傷，引起患者癥狀進(jìn)一步加重［23］。在對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損恢復(fù)程度的預(yù)測(cè)分析過程中，腦組織功能的恢復(fù)情況和責(zé)任血管再通狀況同樣重要，甚至更應(yīng)得到重視［24］。因此，本次研究致力于探討急性腦卒中患者缺血后腦組織灌注情況，分析灌注參數(shù)與臨床預(yù)后的相關(guān)性。灌注成像可用于評(píng)估腦組織的灌注情況，CT 灌注成像和MR 灌注成像技術(shù)呈現(xiàn)的各個(gè)灌注參數(shù)在研究結(jié)果中具有高度一致性，可相互替代［25］，而CT 灌注成像的掃描時(shí)間更短，使其比灌注磁共振成像在臨床應(yīng)用中更為普遍。Tmax參數(shù)可用于評(píng)估腦側(cè)支循環(huán)和缺血腦組織的殘余功能，這一結(jié)果在既往研究中已被報(bào)道。本研究表明，Tmax 和Tmax-time index 參數(shù)在預(yù)測(cè)靜脈溶栓急性前循環(huán)缺血性腦卒中患者最終的臨床預(yù)后上也有潛在價(jià)值。

Tmax參數(shù)在臨床應(yīng)用及科學(xué)研究中多用于區(qū)分缺血半暗帶范圍。既往研究表明，Tmax 參數(shù)可協(xié)助判斷缺血早期是否有側(cè)支血管的形成或血管內(nèi)治療后缺血腦組織的再灌注情況［26］。因此，延長時(shí)間進(jìn)行溶栓治療急性神經(jīng)功能缺損-血管內(nèi)治療（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial，EXTEND-IA）等研究劃定Tmax＞6 s腦組織處于低灌注狀態(tài)［27-28］。目前研究者仍期望找到最適合的影像學(xué)參數(shù)對(duì)急性缺血性腦卒中患者的腦功能缺損程度進(jìn)行量化，從而判斷腦組織得到再灌注后細(xì)胞功能是否可恢復(fù)，在預(yù)測(cè)存在嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的腦卒中患者遠(yuǎn)期功能恢復(fù)程度上具有重要意義，同時(shí)也可協(xié)助血管內(nèi)治療的決策制定。遺憾的是，目前研究結(jié)果尚無統(tǒng)一意見［29-31］。多項(xiàng)研究表明，Tmax＞8 s 或10 s 的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行血管內(nèi)治療與良好的遠(yuǎn)期臨床預(yù)后存在明顯的線性相關(guān)，存在大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）嚴(yán)重狹窄甚至閉塞的急性腦卒中患者均實(shí)現(xiàn)血管成功再通［32-33］。彌散加權(quán)和灌注成像評(píng)估急性缺血性卒中研究（Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution Study，DEFUSE）表明，在未實(shí)現(xiàn)有效缺血再灌注的腦卒中患者群體中，Tmax＞4 s比Tmax＞2 s更能準(zhǔn)確地估算最終核心梗死灶的體積［34］。也有研究表明，當(dāng)Tmax＞14 s時(shí)急性腦卒中患者出現(xiàn)癥狀性卒中后再出血的風(fēng)險(xiǎn)更大［35］。因此，在各個(gè)灌注成像參數(shù)中，Tmax參數(shù)在協(xié)助制定腦卒中患者的診療方案上有重要價(jià)值，在判斷缺血腦組織是否能從再灌注中獲益及預(yù)測(cè)患者神經(jīng)功能缺損恢復(fù)程度等方面也有很大的潛力。本研究顯示，Tmax 和Tmax-time index 參數(shù)是急性前循環(huán)缺血性腦卒中患者遠(yuǎn)期臨床預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，當(dāng)Tmax＜1.25 s 或Tmax-time index＜1.08時(shí)患者的臨床預(yù)后較好，且二者預(yù)測(cè)效力無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本次研究仍存在一些不足：（1）本研究為回顧性研究，通過病例系統(tǒng)根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行篩選，不少患者因臨床資料不全及影像圖像質(zhì)量差未納入統(tǒng)計(jì)分析，因此樣本量較小，目前本研究團(tuán)隊(duì)正在設(shè)計(jì)前瞻性研究擴(kuò)大樣本量；（2）本研究結(jié)果僅適用于符合入排標(biāo)準(zhǔn)的急性前循環(huán)腦卒中患者；（3）因影像后處理需對(duì)比雙側(cè)腦灌注參數(shù)，因此頭顱MR 提示側(cè)腦室旁多個(gè)病灶的患者未納入其中。即便如此，本次研究仍提供了新的研究方向，目前各項(xiàng)研究均聚焦于存在合并大血管病變的急性腦梗死患者，部分穿支血管病變即使病灶較小仍具有高致殘性，這類患者不應(yīng)被忽視。Tmax 參數(shù)在對(duì)這類患者的神經(jīng)功能缺損恢復(fù)程度的預(yù)測(cè)上具有巨大的潛在價(jià)值。