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        生物等效性研究的統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)核查及敏感性分析

        2023-07-07 10:21:46李林鶴北京大學(xué)臨床研究所生物統(tǒng)計部北京100091
        藥學(xué)實踐雜志 2023年6期
        關(guān)鍵詞:核查制劑敏感性

        李林鶴 (北京大學(xué)臨床研究所生物統(tǒng)計部, 北京 100091)

        臨床藥物研究需要嚴(yán)格、標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的數(shù)據(jù)管理[1],眾多文獻(xiàn)闡述了統(tǒng)計分析前臨床試驗數(shù)據(jù)核查的相關(guān)問題及改進(jìn)措施[1-4],然而,對于統(tǒng)計分析所得數(shù)據(jù)的核查卻鮮有報道。本文以生物等效性(BE)研究為例,介紹統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)核查的要點,包括:試驗分組的隨機數(shù)字表、藥代動力學(xué)(PK)主要參數(shù)以及BE 的分析計算數(shù)據(jù)和結(jié)果在相應(yīng)的軟件中是否能夠重現(xiàn)、與原統(tǒng)計分析報告是否一致。同時,統(tǒng)計專業(yè)人員對核查提出的問題進(jìn)行敏感性分析,并出具相關(guān)報告。

        1 資料與方法

        1.1 資料來源

        本文所使用的數(shù)據(jù)來自我部于2019-2021 年間所接受的18 項BE 研究統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)核查的結(jié)果,所測試的藥物分別為抗病毒、抗菌藥物以及治療心腦血管疾病、糖尿病等疾病的藥物。

        1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

        1.2.1 采用SAS 軟件運行得出隨機數(shù)字表

        隨機指利用SAS 軟件中的隨機化功能,事先給出種子數(shù),進(jìn)行隨機化分組。該方法簡便易行、可重復(fù)、符合隨機化要求[5]。通過SAS 系統(tǒng)的“PROC PLAN SEED=種子數(shù)”過程實現(xiàn)兩組等比例隨機化。例如,將001~010 這10 個數(shù)隨機分配為A、B 兩組,種子數(shù)設(shè)定為20 200 506,則生成的結(jié)果A 組為002、003、006、008 和009,B 組為001、004、005、007 和010。核查時,只要采用試驗時設(shè)定的種子數(shù),則通過SAS 運行得到的A 組和B 組的數(shù)據(jù)不變。用同樣的隨機種子,通過SAS程序運行,能夠得出相同的隨機表。由此證明研究對象進(jìn)入試驗組和對照組機會均等。

        1.2.2 采用WinNonlin 軟件計算主要PK 參數(shù)、SAS軟件進(jìn)行BE 評價

        BE 指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同的試驗條件下,給予相同的劑量,其活性成分吸收速度和程度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6]。BE 研究給藥后,通過測量不同時間點的生物樣本(全血、血漿、血清等)藥物濃度,得出藥物濃度-時間曲線,經(jīng)過計算得出血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)、藥物達(dá)峰濃度(cmax)、達(dá)峰時間(tmax)(圖1)等PK 參數(shù)后,再通過統(tǒng)計學(xué)分析比較,判斷兩種制劑是否生物等效。

        圖1 血藥濃度與時間的關(guān)系

        目前,BE 評價方法是置信區(qū)間法。當(dāng)主要PK 參數(shù)AUC 和cmax的幾何均值比值的90%置信區(qū)間在80%~125%內(nèi)時,受試制劑吸收的速度和程度與參比制劑相當(dāng),視為生物等效[7]。

        核查時,首先需要核對申辦方提供的統(tǒng)計分析前的原始數(shù)據(jù)。統(tǒng)計專業(yè)人員向核查人員展示數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議(由申辦方提供);然后,根據(jù)原始樣本濃度數(shù)據(jù),現(xiàn)場使用WinNonlin 8.1 軟件處理各組血藥濃度測定數(shù)據(jù),采用非房室模型計算出主要PK 參數(shù),包括AUC0-t、AUC0-∞、cmax,其他數(shù)據(jù)則使用SAS 9.4 軟件分析。如果受試制劑與參比制劑的AUC0-t、AUC0-∞和cmax幾何均數(shù)比值的90%置信區(qū)間均落在80%~125%范圍內(nèi),則兩種制劑生物等效;否則,兩種制劑不存在生物等效。將核查所得結(jié)果和結(jié)論與原統(tǒng)計分析報告核對,檢查一致性。

        2 結(jié)果

        2.1 一般情況

        18 項BE 研究的分組隨機數(shù)字表均可重現(xiàn);18 項研究均符合生物等效的判定標(biāo)準(zhǔn),且BE 評價結(jié)果與原統(tǒng)計分析報告一致;其中有13 項研究的PK 參數(shù)與原統(tǒng)計分析報告相同,其余5 項研究的PK 參數(shù)則有差異,見“2.2”項。

        2.2 問題及處理結(jié)果

        有12 項研究存在個別樣本采樣時間偏差,其中,2 項研究被要求補充敏感性分析,3 項研究的分析數(shù)據(jù)集被要求進(jìn)行受試者數(shù)據(jù)的重新納入或剔除后,也進(jìn)行了敏感性分析。

        上述5 項研究敏感性分析的結(jié)果顯示:PK 參數(shù)AUC0-t、AUC0-∞和cmax的幾何均值比值的90%置信區(qū)間雖在數(shù)值上有所變化,但仍然在80%~125%范圍內(nèi),維持原統(tǒng)計分析報告的BE 評價。

        3 討論

        3.1 BE 研究中隨機化和等效性評價的意義

        BE 試驗通常采用隨機交叉等試驗設(shè)計,隨機和盲法因其有效控制偏倚而成為BE 試驗注冊和核查的關(guān)鍵內(nèi)容[8]。由于隨機化即隨機分配的優(yōu)點,隨機對照試驗被廣泛認(rèn)為是評價新的藥物、新的醫(yī)療器械或新的治療方法療效的最佳設(shè)計[9],是評價醫(yī)學(xué)新療法的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。

        在過去的二十年里,許多第一代專利藥品的專利和上市許可的到期,導(dǎo)致了仿制藥的興起。進(jìn)行BE 研究被認(rèn)為是確定仿制藥與專利藥具有相同的有效性和安全性的關(guān)鍵[7]。BE 研究在化學(xué)藥物仿制藥的申請、新藥評價以及已上市藥物的變更申請中,具有不可替代的作用[6,8,11]。

        3.2 核查發(fā)現(xiàn)的問題

        3.2.1 采樣時間偏差

        在藥物臨床試驗方案中,試驗期間各個樣本采集的時間點有嚴(yán)格規(guī)定。由于操作技術(shù)、環(huán)境及其它因素的影響,可能導(dǎo)致樣本采集的時間與計劃采樣時間有所偏差、且超過了方案允許的偏差范圍,這種情況視為超窗[12]。超窗會否影響統(tǒng)計分析的結(jié)果,需要通過敏感性分析予以證明。

        敏感性分析指通過改變方法、模型、未測量的變量值等考查結(jié)果的改變程度,以確定評估方法的穩(wěn)健性。敏感性分析結(jié)果與主要分析結(jié)果一致,表明主要分析的結(jié)果穩(wěn)健,反之亦然[13]。對BE 研究而言,考查的關(guān)鍵便是生物等效這一評估結(jié)果對PK 參數(shù)的變化是否敏感。

        核查發(fā)現(xiàn),有2 項BE 研究分別存在個別受試者采血時間超窗問題。例如,在某研究中,某受試者計劃采血時間為給藥后5 min,方案規(guī)定的允許偏差范圍為30s 之內(nèi),但實際采血時間為5min32s,即超窗2s。在原統(tǒng)計分析報告中,PK 參數(shù)按照計劃采血時間加2s,即5min2s 計算。核查人員要求按照實際采血時間重新計算主要PK 參數(shù),即按照5min32s 計算,并做敏感性分析,與原統(tǒng)計分析結(jié)果進(jìn)行比較,考查所得結(jié)論的一致性。

        由此可見,對樣本采集的環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格、科學(xué)的管理非常重要。另外,無論采樣時間是否存在偏差甚至超窗,應(yīng)盡可能獲取所有數(shù)據(jù),真實記錄采樣時間,并做出敏感性分析報告。

        3.2.2 受試者數(shù)據(jù)重新剔除或納入

        臨床試驗有效性分析應(yīng)涵蓋隨機化分組后的所有受試者,而不僅限于實際完成的受試者數(shù)據(jù)。按照這種意向性治療原則所做的分析是最好的分析。

        BE 研究的統(tǒng)計分析集除全分析集(FAS)和安全數(shù)據(jù)集(SS)外,最主要的數(shù)據(jù)集為PK 參數(shù)集(PKPS)和BE 集(BES)[14],BES 是推斷受試制劑和參比制劑是否生物等效的數(shù)據(jù)集。

        在撰寫統(tǒng)計報告時,如果剔除了某受試者數(shù)據(jù),或者有受試者出現(xiàn)種種事故但沒有被剔除,核查時可能被要求重新納入或剔除受試者的數(shù)據(jù),并進(jìn)行敏感性分析,以考查是否對最終結(jié)果造成影響。例如,某BE 試驗對照組某受試者第二周期無給藥后3.50 h、3.75 h、4.00 h、4.25 h、4.50 h 及以后共13 個時間段的血藥濃度數(shù)據(jù),原報告將該受試者納入PKPS 與BES,在核查時,將該受試者第二周期剔除PKPS 與BES;或者,原報告將類似受試者剔除PKPS 與BES,核查時又將該受試者重新納入PKPS 與BES。

        需要注意的是,BE 研究通常樣本量相對較小,受各種原因數(shù)據(jù)剔除造成數(shù)據(jù)缺失的影響相對較大,可能對BE 統(tǒng)計分析結(jié)果的穩(wěn)健性帶來挑戰(zhàn)。因此,BE 研究須嚴(yán)格質(zhì)量管理,事先沒有規(guī)定的不做剔除處理[11]。

        4 結(jié)論

        統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)是臨床研究結(jié)果的呈現(xiàn),是撰寫統(tǒng)計分析報告和臨床研究報告的依據(jù)。為確保臨床研究最終結(jié)果和結(jié)論沒有爭議,國家藥品監(jiān)督管理局核查中心對藥物臨床研究的統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)進(jìn)行核查非常必要。

        本文從統(tǒng)計學(xué)角度介紹了BE 研究統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查的主要內(nèi)容,并對相關(guān)統(tǒng)計方法、核查發(fā)現(xiàn)的問題、原因和對策進(jìn)行逐一分析和討論??紤]到BE 研究通常樣本量較小,采樣時間出現(xiàn)偏差、剔除或納入數(shù)據(jù)可能影響統(tǒng)計結(jié)果的穩(wěn)健性,因此,敏感性分析在BE 研究中尤為重要,用于評估主要分析結(jié)果和結(jié)論的穩(wěn)健性。敏感性分析和主要分析結(jié)果一致,則補充、鞏固和加強研究結(jié)論,進(jìn)一步證實試驗藥物的有效性和安全性[15-17]。本文建議,BE 研究在統(tǒng)計分析計劃的制定與統(tǒng)計分析報告的撰寫中,對核查的內(nèi)容、可能涉及敏感性分析的相關(guān)問題,特別是敏感性數(shù)據(jù)集PKPS 和BES 的調(diào)整,應(yīng)予以充分考慮,以便在數(shù)據(jù)分析階段采用多種敏感性分析方法,綜合考慮結(jié)果的穩(wěn)健性,為評估不同制劑臨床治療的可替換性提供扎實的研究數(shù)據(jù)。

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