王澤芯 閆愛(ài)霞 宋 慶

航天中心醫(yī)院兒科,北京,100049

先天性魚(yú)鱗病是一組以皮膚表皮增生、角化過(guò)度、脫屑為主要特征的遺傳性疾病,是新生兒期罕見(jiàn)疾病,我院于2022年5月收治先天性非大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病1例,現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料患兒,女,日齡1小時(shí)。因“發(fā)現(xiàn)全身皮膚呈羊皮紙樣1小時(shí)”入院。患兒系第1胎第1產(chǎn),胎齡39+2周,因胎位不正剖宮產(chǎn)娩出,Apgar評(píng)分無(wú)異常,出生體重2770 g?；純壕穹磻?yīng)尚可,哭聲可,無(wú)尖直,大、小便未排,生后未開(kāi)奶。父母非近親結(jié)婚,否認(rèn)家族遺傳性疾病史。

體格檢查:體溫 35.9℃,脈搏140 次/分,呼吸 32 次/分,血壓79/47 mmHg,自主體位,意識(shí)清晰,面具面容,眼瞼外翻,鼻梁塌陷,耳廓發(fā)育不全,口唇外翻,全身皮膚可見(jiàn)紅斑、羊皮紙樣改變,以四肢較為明顯(圖1a),彈性減弱;心律規(guī)整,心音正常,未聞及心臟雜音,雙肺呼音清;腹壁柔軟,不脹,肝臟肋下1 cm,劍突下1 cm,質(zhì)軟,邊銳,脾臟肋下未觸及;四肢活動(dòng)可,肌張力正常,貫通手,雙足內(nèi)翻,病理反射未引出。

圖1 1a:患兒出生時(shí)四肢皮膚呈羊皮紙樣改變;1b:患兒4個(gè)月后隨訪(fǎng)時(shí)皮膚情況明顯好轉(zhuǎn)

實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞:16.87×109/L;中性粒細(xì)胞百分比:62.0%;紅細(xì)胞:4.62×1012/L;血紅蛋白:164 g/L;血小板:246×109/L;鉀:3.38 mmol/L;肌酐(酶法):80.8 μmol/L;尿酸:401.0 μmol/L;葡萄糖:6.19 mmol/L;乳酸:3.34 mmol/L;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶:13.0 U/L;天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶:29.9 U/L;總膽紅素:38.7 μmol/L;直接膽紅素:8.9 μmol/L;間接膽紅素:29.8 μmol/L;前白蛋白:0.11 g/L;肌酸激酶:307 U/L;肌酸激酶MB同工酶:50.5 U/L;羥丁酸脫氫酶:291 U/L;乳酸脫氫酶:404 U/L。尿、便常規(guī)正常。心臟超聲檢查:卵圓孔未閉,動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(管型),動(dòng)脈水平左向右分流。

診斷:先天性魚(yú)鱗病?先天性耳廓畸形,心肌酶譜異常,卵圓孔未閉,動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(管型), 低鉀血癥,新生兒貧血。

測(cè)序結(jié)果:經(jīng)患兒父母同意后,采集患兒及父母外周血2 mL行全外顯子測(cè)序。檢測(cè)結(jié)果為:檢測(cè)到患兒ALOX12B基因復(fù)合雜合突變:c.1409C>T(p.A470V)和c.2073C>A(p.D691E)。經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證,患兒為上述變異的雜合子,兩個(gè)變異分別來(lái)自其父親和母親(圖2)。使用PROVEAN、polyphen-2、MutationTaster軟件對(duì)上述2個(gè)突變進(jìn)行功能預(yù)測(cè),結(jié)果顯示錯(cuò)義突變c.1409C>T(p.A470V)意義尚不明確,另一錯(cuò)義突變c.2073C>A(p.D691E)為有害變異(表1)。關(guān)聯(lián)疾病為:常染色體隱性遺傳先天性魚(yú)鱗病2型(autosomal recessive congenital ichthyosis 2, ARCI 2)/先天性非大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病(nonbullous congenital ichthyosiform erythroderma, NCIE)(OMIM:242100)。

表1 ALOX12B基因突變功能預(yù)測(cè)

圖2 2a:ALOX12B c.1409C>T;2b:ALOX12B c.2073C>A

治療:入院后將患兒放置在新生兒保溫箱中保暖,監(jiān)測(cè)溫度、濕度,減少操作防止皮膚摩擦,外涂油性軟膏保持皮膚濕潤(rùn),給予靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療,并予拉氧頭孢鈉預(yù)防感染。經(jīng)治療,患兒眼瞼外翻明顯好轉(zhuǎn),口唇無(wú)皸裂,皮膚干燥程度逐漸減輕,皮膚彈性可,手足皮膚可見(jiàn)少量脫屑,脫屑后皮膚露出嫩皮,四肢關(guān)節(jié)活動(dòng)可,住院治療11天,好轉(zhuǎn)后出院,出院后指導(dǎo)家長(zhǎng)行皮膚護(hù)理,4個(gè)月后隨訪(fǎng)時(shí),患兒全身皮膚紅潤(rùn),彈性好,略干燥,已無(wú)羊皮紙樣改變(圖1b)。

討論魚(yú)鱗病是一組以皮膚角化過(guò)度、脫屑為主要特征的遺傳性疾病[1]?；颊咄ǔＴ诔錾鷷r(shí)或出生后幾年內(nèi)表現(xiàn)為皮膚過(guò)度角化、脫屑、紅斑等癥狀,這種特殊的臨床表現(xiàn)主要是由皮膚屏障功能異常引起的皮膚水分流失增加、代償性過(guò)度增殖導(dǎo)致的[1]。新生兒期先天性魚(yú)鱗病主要包括:尋常性魚(yú)鱗病、板層狀魚(yú)鱗病、先天性魚(yú)鱗病樣紅皮病、胎兒魚(yú)鱗病、火棉膠樣?jì)雰阂约芭c魚(yú)鱗病相關(guān)的綜合征(包括Netherton綜合征、CHILD綜合征、KID綜合征等)[1,2]。本例患兒出生后即表現(xiàn)為皮膚紅斑、羊皮紙樣改變,行基因檢測(cè)結(jié)果為:ALOX12B 基因的2個(gè)雜合變異,關(guān)聯(lián)疾病為常染色體隱性遺傳先天性魚(yú)鱗病2型(ARCI)/先天性非大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病(NCIE)。

ARCI臨床罕見(jiàn),年發(fā)病率約為1/300 000;ARCI有三種類(lèi)型,分別為:NCIE、板層狀魚(yú)鱗病和丑角樣魚(yú)鱗病,臨床上以前兩者較為多見(jiàn)[3]。迄今為止,已知有 13 個(gè)基因與ARCI相關(guān),即 ALOX12B、ABCA12、ALOXE3、CERS3、CYP4F22、LIPN、NIPAL4、PNPLA1、SDR9C7、SLC27A4、SULT2B1、ST14和TGM1[3-5]。3個(gè)已知致病基因ALOX12B、ALOXE3和TGM1,其中任何一個(gè)變異均可引起NCIE[3]。研究報(bào)道,約12%的ARCI患者與ALOX12B基因變異有關(guān)[5]。不同位點(diǎn)ALOX12B基因突變可引起不同程度的表型,既往文獻(xiàn)報(bào)道與NCIE相關(guān)的突變位點(diǎn)有:c.379 C>T、c.1078 C>G、c.1579 G>A、c.1261 C>T等[6]。本例患兒的ALOX12B基因變異c.1409C>T和c.2073C>A在ClinVar、GnomAD、dbSNP、千人基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中未見(jiàn)收錄,Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)也未見(jiàn)報(bào)道。ALOX12B基因主要編碼12-R脂氧合酶,當(dāng)該基因發(fā)生變異時(shí)可導(dǎo)致相關(guān)蛋白質(zhì)變性,進(jìn)而引起皮膚屏障功能障礙[5]。除皮膚表現(xiàn)外,部分ALOX12B基因變異患者還伴有耳廓發(fā)育不全、聽(tīng)力障礙等癥狀[7、8]。本例患者除皮膚干燥、紅斑外,還伴有眼瞼外翻、鼻梁塌陷、耳廓發(fā)育不全表現(xiàn),未發(fā)現(xiàn)患兒聽(tīng)力障礙。

先天性魚(yú)鱗病患兒皮膚屏障功能受損,抵御細(xì)菌、化學(xué)刺激能力下降,且表皮水分流失過(guò)多[9]。尤其是在嬰兒期,皮膚完整性受損后為微生物提供進(jìn)入途徑,導(dǎo)致皮膚感染和敗血癥,且由于表皮代謝加快以及伴隨水蒸發(fā)和熱量流失,代謝需求急劇增加,導(dǎo)致病情加重,有時(shí)甚至危及生命[10]。目前暫無(wú)針對(duì)先天性魚(yú)鱗病的特效藥物,主要采取對(duì)癥治療。新生兒出生后,立即送入恒溫恒濕的嬰兒箱內(nèi),應(yīng)監(jiān)測(cè)溫度、濕度,由于患者經(jīng)皮水分流失多、熱量損失快,應(yīng)及時(shí)補(bǔ)液,維持水電解質(zhì)及酸堿平衡,并給予營(yíng)養(yǎng)支持[11、12]。對(duì)于皮膚表現(xiàn),予油性軟膏外涂,保持患處濕潤(rùn),同時(shí)應(yīng)注意觀察皮損變化,可予全身使用抗生素或患處局部涂抹抗生素軟膏防止繼發(fā)性細(xì)菌感染。