鄒朝春 李正蘭 戴陽麗 潮昀琦

黏多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）是一組編碼酸性黏多糖（又稱糖胺聚糖，glycosaminogly‐cans，GAGs）分解代謝的溶酶體酶的遺傳缺陷引起的遺傳代謝病[1-2]。國外報道MPS 總體發(fā)病率約為1/（22 000～25 000）活產(chǎn)兒[1，3]，國內(nèi)尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。目前已報道MPS 有8 個類型，12 個相關(guān)致病基因，其中MPS ⅣA 和MPS Ⅰ在美國和歐洲國家最常見，國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示MPS ⅣA 和MPS Ⅱ最常見。除了MPS Ⅱ為X 連鎖隱性遺傳病，其余7 型均為常染色體隱性遺傳病[1-2]。目前已知有5 種GAGs，分別為硫酸皮膚素、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸和硫酸角質(zhì)素。MPS 患兒由于有1 種或多種GAGs 在細胞內(nèi)積累，干擾細胞正常功能，早期尚處于代償階段，出生時均無表型，但隨著疾病進展，更多黏多糖累積多系統(tǒng)多臟器，逐步出現(xiàn)無法恢復損傷，嚴重影響患兒的生活質(zhì)量和壽命。然而，由于臨床對該類疾病認識不足、檢測手段缺乏、治療藥物和方法可及性不足，嚴重制約了對該類疾病的早期篩查、早期診斷和早期治療。提高MPS 的診治水平，尤其早期診治水平，對改善MPS 患兒的預后非常重要。本文就MPS 臨床表型、基因型及目前診治水平作一述評。

1 臨床特征

MPS 是一種進行性加重的疾病，患兒出生時通常是正常的，只有當表型隨著時間的推移而出現(xiàn)時，才會懷疑患有該疾病。癥狀出現(xiàn)時患兒年齡越小，往往病情越嚴重；但出生時具有MPS 樣表型的嬰兒有可能患有Ⅱ型黏脂貯積癥、GM 1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥或巖藻糖苷貯積癥。主要表型如下。

1.1 頭面部 面部粗糙、頭圍大、額頭突出、眉毛濃密、多毛癥、鼻梁低平、鼻翼肥大、嘴唇厚、舌大、頸短。

1.2 神經(jīng)系統(tǒng) 出生時神經(jīng)系統(tǒng)通常是正常的，然后逐漸出現(xiàn)智力、語言、運動和行為的進行性退化。還可能出現(xiàn)攻擊性和破壞性行為、自閉癥譜系障礙、睡眠障礙、癲癇和其他神經(jīng)異常（如交通性腦積水、脊髓壓迫癥狀、腕管綜合征）。此外，常有齒狀突發(fā)育不良，并有繼發(fā)于寰樞椎半脫位的突然且嚴重脊髓損傷的風險。

1.3 消化系統(tǒng) 腹脹、肝脾腫大和復發(fā)性臍疝和（或）腹股溝疝。有些患兒可能會有腹瀉或便秘。

1.4 呼吸系統(tǒng) 反復呼吸道感染可能是早期癥狀之一。上呼吸道阻塞也是早期臨床表現(xiàn)，常繼發(fā)于面中部發(fā)育不全、舌大和呼吸道GAGs 積聚。阻塞性睡眠呼吸暫停很常見，一些患兒需要通過鼻罩進行持續(xù)氣道正壓通氣。

1.5 心血管系統(tǒng) 可能出現(xiàn)瓣膜性心臟?。ㄍǔＪ嵌獍旰椭鲃用}瓣）、心肌病、心動過速、心律失常、高血壓、充血性心力衰竭和外周血管疾病。這是導致死亡的重要原因。

1.6 骨骼和關(guān)節(jié) 臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)畸形和脊柱及四肢運動功能障礙。短軀干、短頸、聳肩、脊柱后凸、脊柱側(cè)凸和（或）胸骨突出、骨盆小、髖關(guān)節(jié)脫位或半脫位、膝外翻、雙手腕關(guān)節(jié)松弛（僅Ⅳ型）、關(guān)節(jié)攣縮、爪形手、短而粗的手十分常見?；純和ǔ；加欣^發(fā)于脊柱結(jié)構(gòu)畸形或發(fā)育不良的脊髓病。雖然在生命的最初幾年生長是正常的，但骨骼發(fā)育不良的影響最終會導致生長受限。

1.7 視覺系統(tǒng) 在某些類型中，由于角膜GAGs 沉積出現(xiàn)角膜混濁。也可出現(xiàn)視神經(jīng)乳頭水腫、視神經(jīng)萎縮和視網(wǎng)膜病變。視覺誘發(fā)電位顯示視網(wǎng)膜功能下降。其他可有開角型青光眼、白內(nèi)障和屈光不正?；純嚎捎捎谝暽窠?jīng)受到壓迫出現(xiàn)嚴重的視力喪失和突然失明。

1.8 耳鼻喉 部分患兒在早期有聽力損失（包括感音神經(jīng)性聽力損失和傳導性聽力損失），而另一些患兒有耳鳴、眩暈、中耳炎、張口受限（由顳下頜關(guān)節(jié)僵硬引起）、聲音粗?。ㄓ珊聿縂AGs 積聚引起）。

1.9 皮膚 出生后背部和臀部有多個大的“蒙古斑”，這可能是MPS 的早期提示指標。由于GAGs 儲存在皮下結(jié)締組織中，面部皮膚明顯堅硬厚實，部分患兒出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)狀或鵝卵石樣變化，尤其是肩胛骨、上臂和大腿兩側(cè)。

1.10 其他 寬齒距，薄牙釉質(zhì)，小犬形齒，鏟形門牙，齲齒，牙齦增厚也可能發(fā)生。

由于MPS 不同類型和亞型的缺陷基因不同，體內(nèi)蓄積GAGs 類型不同，患兒臨床表現(xiàn)也有一定差異，見表1。重度MPS Ⅰ患兒1 歲前反復出現(xiàn)呼吸道感染、臍疝、脊柱后凸畸形。1 歲后面部粗糙和骨骼畸形變得明顯。線性生長在3 歲左右減速。神經(jīng)系統(tǒng)退化（如精神異常）迅速而嚴重（圖1）。輕度MPS Ⅰ可能有輕度神經(jīng)系統(tǒng)異常，也可能沒有神經(jīng)系統(tǒng)異常。MPS Ⅱ是X 連鎖隱性遺傳，其癥狀與MPS Ⅰ相似。MPS Ⅲ有明顯的精神發(fā)育遲滯、自閉癥譜系障礙、行為問題和睡眠障礙突出。MPS Ⅳ一般不影響智力，但骨骼畸形最明顯（圖2）。MPS Ⅵ一般也不會影響智力。然而，交通性腦積水可能會損害神經(jīng)系統(tǒng)。MPS Ⅶ可能導致非免疫性胎兒水腫；MPS Ⅸ極其罕見；最近報道了1 個新型，即MPS Ⅹ[4]。

表1 MPS 不同類型和亞型的特點[4-5]

圖1 患兒，女，4 歲，MPS Ⅰ型（A：10 月齡時幾乎正常；B：1 歲6月齡時出現(xiàn)輕度面部特征和膝外翻；C：2 歲4 月齡時面部特征出現(xiàn)且身高增長停滯）

圖2 患兒，女，7 歲，MPS ⅣA 型（A：2 歲時面容幾乎正常；B：4歲時背部后凸；C：腕關(guān)節(jié)松弛）

2 診斷和鑒別診斷

對于臨床疑似MPS 患兒，可以先進行尿GAGs 檢測，確診主要依靠酶活性和遺傳學分析，其中特異性酶學檢測被認為是金標準。

2.1 尿GAGs 檢測 尿GAGs 檢測（如1,9-二甲基亞甲藍比色檢測法）對于篩選MPS 是有用的，盡管定性和半定量測試準確性不足。即使篩查試驗結(jié)果為陰性，臨床醫(yī)生對于高度疑似患兒也應進一步明確診斷。雖然已經(jīng)開發(fā)了旨在幫助診斷疾病的算法，但由于這類疾病的極端異質(zhì)性，它們在臨床實踐中的應用受到限制。串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS）可以檢測5 種GAGs 和相關(guān)二糖等，并可以區(qū)分不同類型的MPS。尿GAGs 也是酶替代療法（enzyme replacement therapy，ERT）和（或）造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplan‐tation，HSCT）療效監(jiān)測的一種方便、廉價的指標。

2.2 酶活性測定 應進行白細胞和血漿中溶酶體酶研究，以明確MPS 的診斷，也有助于明確或排除其他疾病（如寡糖病或半乳糖唾液酸?。?。然而，目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院無法對酶活性和尿GAGs 進行檢測。

2.3 遺傳學分析 目前MPS 的致病基因明確，大部分是點突變。因此，二代測序技術(shù)（如全外顯子測序）被用作一線遺傳學分析方法。值得注意的是，一些基因具有富含GC 的區(qū)域和假性基因缺陷。

對于無法通過酶的檢測和基因分析確診的患兒，可考慮皮膚活檢檢測是否有GAGs 積聚異常。

2.4 產(chǎn)前診斷和新生兒篩查 盡管據(jù)報道GAGs 從胎兒階段就開始沉積，但目前還不建議常規(guī)進行產(chǎn)前診斷。在先證者家族中，可以對從絨毛取樣和羊膜穿刺術(shù)中獲得的樣本進行基因檢測。攜帶者篩查是降低MPS 患兒出生率的一種新的方法。在美國、我國臺灣地區(qū)已經(jīng)將某些類型的MPS 納入新生兒篩查[6]。我國部分地區(qū)已逐步開展新生兒基因篩查，為MPS 的早期診斷提供了可能。

2.5 鑒別診斷 不同類型MPS 的鑒別診斷對特異性治療很重要?；加孝蛐宛ぶA積癥、GM 1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥或巖藻糖苷貯積癥的患兒出生時常有MPS 樣表型，但是他們的尿GAGs 均無異常。因此，如果尿GAGs 檢查呈陰性，應考慮其他診斷可能性，可行尿寡糖和唾液酸分析，以排除寡糖和其他糖蛋白貯積[7-8]。此外，酶分析有助于確認或排除這些疾病。如果所有檢測結(jié)果都是正常的，需要考慮一些有MPS 類似表現(xiàn)的非溶酶體酶紊亂的疾?。ㄈ鏑offin-Lowry 綜合征）。

3 遺傳咨詢

受影響個體的子女的患病風險取決于不同類型的MPS 和不同的遺傳模式。MPS Ⅱ先證者的男性同胞有50%的風險患有MPS Ⅱ，而女性同胞有50%的風險成為攜帶者。其他類型MPS 先證者的同胞有25%的風險成為MPS 患兒，50%的風險成為攜帶者，還有25%的可能性成為正常兒童。

4 治療和管理

盡管最近治療方法取得了很大的進展，但對大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)受到疾病影響的患兒而言，仍無確切的治療方法。然而，即使在受影響最嚴重的患兒中，對癥治療也可以對其生活質(zhì)量產(chǎn)生有益的影響。MPS 是累及多系統(tǒng)的疾病，因此，需多學科、多專業(yè)的醫(yī)生共同參與，進行多學科治療和管理。

4.1 HSCT 最近，臍帶血干細胞（而不是骨髓干細胞）移植在國內(nèi)被廣泛使用?，F(xiàn)在普遍認為該療法用于MPS Ⅲ和MPS Ⅳ患兒的益處較少，建議用于年齡較?。ǎ?～2.5 歲）的重度MPS Ⅰ、MPS Ⅱ和MPS Ⅵ患兒[9-10]。HSCT 成功后，酶活性迅速增加，3～6 個月后尿GAGs 水平降至正常范圍，器官腫大和心肌病可能會消失，但角膜通常不會完全恢復至透明。大多數(shù)在出生后18 個月內(nèi)接受HSCT 的MPS ⅠHurler 亞型（重型）患兒可以進一步生長發(fā)育，最終發(fā)育商（development quotient，DQ）與HSCT 時的DQ 相同。面部骨骼重塑可以改變面部粗糙的外觀，使長骨生長更好，明顯的脊柱畸形可以隨著時間的推移而緩解，但椎體異常沒有明顯改善，骨骼畸形很難矯正。

4.2 ERT 目前MPS Ⅰ、MPS Ⅱ、MPS ⅣA、MPS Ⅵ和MPS Ⅶ多個ERT 產(chǎn)品已用于臨床治療。在接受治療的患兒中，耐力（如6 min 步行試驗）和呼吸功能得到了改善。在ERT 期間和之后，均要密切觀察患兒過敏反應，并做好處理過敏反應的準備。ERT 有不能穿過血腦屏障等局限性。此外，這種治療非常昂貴，限制了藥品臨床應用的可及性。

ERT 與HSCT 或基因治療相結(jié)合被認為具有更好的治療效果和更少的不良反應[10]。

4.3 對癥療法 嚴重MPS 的對癥療法包括治療腦積水、中耳疾病和定期止痛治療關(guān)節(jié)疼痛和僵硬。這些患兒可能需要神經(jīng)外科干預以預防頸髓疾病，定期耳鼻喉科、心內(nèi)科等行矯形評估、心臟狀況監(jiān)測。對于MPS Ⅰ和Ⅵ患兒，眼科隨訪也至關(guān)重要。對于MPS Ⅳ患兒，應加強頸髓和不可逆神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預防。在年紀較大的患兒中，呼吸衰竭管理較為困難，因為患兒對鼻持續(xù)通氣或雙水平氣道正壓通氣反應不佳。

4.4 新療法研究 目前還有許多其他新療法正在開發(fā)中，從臨床前研究到臨床試驗，如小分子基因激活、基于CRISPR 的激活、寡核苷酸療法或基于腺相關(guān)病毒的基因激活或融合蛋白介導的重組酶[11-12]。

5 小結(jié)

MPS 的早期診斷仍然是一個挑戰(zhàn)，需要醫(yī)生對這種罕見疾病有更好的了解。事實上，不是所有的醫(yī)生，包括兒科醫(yī)生，都知道這種罕見疾病。此外，大多數(shù)新生兒篩查未納入MPS。盡管ERT 治療了5 種類型MPS，HSCT 治療了MPS Ⅰ和MPS Ⅱ，但ERT 的可及性較差，在中國更多的父母選擇HSCT。充分認識MPS的發(fā)病機制有助于尋找治療的新靶點和新方法。隨著分子遺傳學技術(shù)的發(fā)展，對基因治療的研究也越來越深入，不過這些研究大多數(shù)仍處于非常早期的發(fā)現(xiàn)和臨床前研究階段。

（本文由浙江省醫(yī)學會推薦）