祝君 沈紅波

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類較少見(jiàn)的胰腺腫瘤，約占所有胰腺腫瘤的2%[1]。根據(jù)有無(wú)分泌相關(guān)功能性的激素分為功能性和非功能性內(nèi)分泌腫瘤，并采用核分裂象計(jì)數(shù)和（或）Ki-67 指數(shù)進(jìn)一步分為G1、G2、G3 三個(gè)等級(jí)[2]。手術(shù)是治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要手段，但是由于該腫瘤發(fā)生率較低，單研究中心的手術(shù)例數(shù)偏少，目前仍缺乏大樣本的分析研究，特別是該腫瘤患者預(yù)后方面仍不十分清楚[3]。本研究從美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)（sur‐veillance，epidemiology and end results，SEER）中獲得較大樣本胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者資料，旨在分析患者術(shù)后的預(yù)后影響因素并建立預(yù)后列線圖模型。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)2010—2014 年接受手術(shù)治療的791 例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)診斷確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者臨床病理資料缺失，無(wú)法進(jìn)行后續(xù)分析；（2）總生存期＜1 個(gè)月。根據(jù)ICD-O-3 組織病理診斷分型均為8246/3 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Council on Cancer，AJCC）第7 版TNM 分期系統(tǒng)病理分期。腫瘤組織學(xué)分級(jí)分為4 級(jí)，其中Ⅰ級(jí)為高分化，Ⅱ級(jí)為中分化，Ⅲ級(jí)為差分化，Ⅳ級(jí)為未分化。791 例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床病理特征見(jiàn)表1。本研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)簽署過(guò)SEER 數(shù)據(jù)研究協(xié)議，SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)獲取許可號(hào)：13181-Nov2016。

表1 791 例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床病理特征分析

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。隨訪終點(diǎn)事件為腫瘤特異性死亡，預(yù)后指標(biāo)為腫瘤特異性生存時(shí)間（cancer-specific survival，CSS），采用Kaplan-Meier 法計(jì)算CSS，采用log-rank 檢驗(yàn)比較不同臨床病理特征患者CSS 的差異。采用多因素Cox 生存分析胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者術(shù)后的獨(dú)立預(yù)后因影響素。根據(jù)獨(dú)立預(yù)后因素繪制預(yù)后列線圖，預(yù)后模型建立采用R 軟件Nomogram 程序包。采用Bootstrap 法重復(fù)抽樣1 000 次，通過(guò)計(jì)算一致性指數(shù)（C-index）進(jìn)行區(qū)分度測(cè)試和繪制模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值的校準(zhǔn)圖，從而進(jìn)行模型的一致性測(cè)試驗(yàn)證。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素生存分析結(jié)果 采用Kaplan-Meier 法計(jì)算預(yù)后，結(jié)果顯示性別、年齡、種族、M 分期、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)組清掃數(shù)目與患者預(yù)后均有關(guān)（均P＜0.05），其中男性、年齡＞70 歲、黑種人、M1期、組織學(xué)分級(jí)Ⅲ+Ⅳ級(jí)、淋巴結(jié)組清掃數(shù)為0 的患者預(yù)后較差；而腫瘤最大徑、AJCC 分期、T 分期、N 分期與患者預(yù)后均無(wú)關(guān)（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 單因素生存分析結(jié)果

2.2 多因素Cox 生存分析結(jié)果 將單因素生存分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Cox 生存分析，結(jié)果顯示年齡、M 分期、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)組清掃數(shù)目均是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者術(shù)后的獨(dú)立預(yù)后影響因素（均P＜0.05）。其中M1期患者的預(yù)后明顯差于M0期患者（HR=1.440，95%CI：1.011～2.051），組織學(xué)分級(jí)Ⅲ+Ⅳ級(jí)患者的預(yù)后明顯差于Ⅰ+Ⅱ級(jí)患者的風(fēng)險(xiǎn)（HR=2.039，95%CI：1.497～2.779），淋巴結(jié)組清掃數(shù)≥4 個(gè)患者的預(yù)后明顯好于未清掃（0 個(gè)）患者（HR=0.286，95%CI：0.103～0.797），見(jiàn)表3。

表3 多因素Cox 生存分析結(jié)果

2.3 列線圖預(yù)后模型建立 根據(jù)多因素Cox 生存分析結(jié)果，納入年齡、M 分期、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)組清掃數(shù)4 個(gè)因素，建立預(yù)測(cè)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后的列線圖模型。在列線圖中，根據(jù)每個(gè)因素對(duì)應(yīng)至上方標(biāo)尺得到該因素的得分，通過(guò)對(duì)各項(xiàng)因素得分的相加獲得總分，從總分向下對(duì)應(yīng)，可得到患者相對(duì)應(yīng)的0.5、1 和3 年CSS，見(jiàn)圖1。

圖1 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者術(shù)后預(yù)后的列線圖預(yù)測(cè)模型

3 討論

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一，較其他消化系統(tǒng)部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比，其預(yù)后較差[4]。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤異質(zhì)性較大，生物學(xué)行為可表現(xiàn)為良性、交界性、低度惡性和高度惡性，因此不能很好地判斷其預(yù)后及轉(zhuǎn)歸[5-6]，目前臨床上仍缺乏有效的預(yù)后預(yù)測(cè)模型。本研究納入791 例接受手術(shù)治療的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，構(gòu)建了預(yù)后預(yù)測(cè)模型。結(jié)果顯示年齡、M 分期、組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)組清掃數(shù)為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者術(shù)后的獨(dú)立預(yù)后影響因素，基于上述因素建立的預(yù)測(cè)模型可較好預(yù)測(cè)預(yù)后。

手術(shù)是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的首選治療方法。研究顯示，約10%～15%的患者在手術(shù)時(shí)即可能存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此提倡積極手術(shù)切除[7-8]。但是對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是否需要行淋巴結(jié)清掃仍然存在較多爭(zhēng)議[9-10]。造成爭(zhēng)議的原因有：（1）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率較低且患者總生存期較長(zhǎng)；（2）由于診療指南一直未得到統(tǒng)一，多種分期和病理分級(jí)系統(tǒng)并存，使相關(guān)研究差異較大，并且許多研究對(duì)淋巴結(jié)的取材往往不夠[9.11]。有指南建議對(duì)≤2 cm 的無(wú)功能胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可選擇隨訪，也可行不含淋巴結(jié)清掃的單純腫瘤剜除術(shù)[12]。然而國(guó)內(nèi)有研究認(rèn)為，相比根治性切除，單純腫瘤剜除術(shù)不僅留下了潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，還更有可能殘留陽(yáng)性切緣[13-14]。也有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高，部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在發(fā)現(xiàn)時(shí)即有轉(zhuǎn)移，針對(duì)這類轉(zhuǎn)移功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤需要采取更加激進(jìn)的外科策略[15]。本研究中淋巴結(jié)組清掃數(shù)≥4 個(gè)患者的預(yù)后明顯好于未清掃（0 個(gè)）患者（HR=0.286，95%CI：0.103～0.797），預(yù)示著積極的淋巴結(jié)清掃對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后是有益的。

本研究存在一定局限性，首先研究人種中未包含黃種人，是否能準(zhǔn)確適用于國(guó)內(nèi)人群仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證；此外本研究數(shù)據(jù)中未包含腫瘤指標(biāo)在內(nèi)的一些臨床檢驗(yàn)結(jié)果，對(duì)結(jié)果可能造成一定的偏倚。但是791例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的樣本量在目前發(fā)表的研究中仍是較大的，也是單一胰腺研究中心較難達(dá)到的，具有一定的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，本研究為年齡、M 分期、組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)組清掃數(shù)作為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后影響因素提供了一定的證據(jù)支持，并以此建立了此類少見(jiàn)疾病的預(yù)后預(yù)測(cè)模型，可較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)預(yù)后。