李輝映,劉昌昊,王耀華,王 春 ,羅亞麗

脊柱是易被布魯菌侵襲的人體器官之一,腰椎發(fā)病率最高,易致椎間盤、椎體病理性改變,形成布魯菌脊柱炎(BS)。以往多采用傳統(tǒng)的多聯(lián)抗生素非手術(shù)治療[1],但是復(fù)發(fā)率、失敗率較高,主要原因是布魯菌是一種胞內(nèi)寄生菌,能夠與細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)融合,逃避細(xì)胞免疫,使細(xì)菌產(chǎn)生抗藥性[2-3]。2020年1月～2021年5月,我們采用?；撬嵝苋パ跄懰?TUDCA)輔助抗生素治療34例BS患者,并與未采用TUDCA輔助治療的33例患者進(jìn)行療效比較,報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料本組67 例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與觀察組。① 對(duì)照組:采用肌肉注射鏈霉素+口服多西環(huán)素、利福平治療。33 例,男15例,女18例,年齡30～71(54.41±8.47)歲。病程0.5～13(4.48±1.02)個(gè)月。受累椎體:2個(gè)椎體25例(L1～21例,L2～33例,L3～48例,L4～510例,L5～S13例),3個(gè)椎體8例(L1,4～52例,L2～42例,L3～54例)。② 觀察組:采用肌肉注射鏈霉素+口服多西環(huán)素、利福平、TUDCA治療。34例,男16 例,女18 例,年齡23～69(54.03±10.16)歲。病程0.5～12(4.16±1.14)個(gè)月。受累椎體:2個(gè)椎體24 例(L1～22例,L2～33例,L3～47例,L4～510例,L5～S12例),3個(gè)椎體10例(L1～31例,L2～42例,L3～55例,L4～S12例)。兩組治療前一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者均簽署知情同意書。

1.2 BS診斷依據(jù)(1) 癥狀、體征:患者均有牛、羊接觸史。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力及行走活動(dòng)受限,尤其是腰骶部的劇烈下墜痛并波及雙側(cè)髖部,受累椎體棘突明顯壓痛、叩擊痛,雙下肢肌力均為5級(jí),部分有向下肢放射痛、肝脾腋窩淋巴結(jié)的增大、多汗、游走性關(guān)節(jié)痛等癥狀。(2)影像學(xué)表現(xiàn):① X線檢查:腰椎側(cè)位X線片顯示均有不同程度的生理曲度變直現(xiàn)象,觀察組17 例、對(duì)照組15 例腰椎邊緣骨質(zhì)增生呈“鳥嘴樣”改變。② CT檢查:觀察組7例、對(duì)照組6 例無椎體破壞;觀察組16 例、對(duì)照組18 例椎體破壞呈散在斑點(diǎn)狀,大小不一,無死骨形成;觀察組11 例、對(duì)照組9 例椎體破壞處有骨質(zhì)硬化。③ MRI 檢查: 兩組各有4例無MRI改變;兩組各7例椎體上下終板及終板下骨水腫,呈稍長T1和稍長T2信號(hào)影,STIR呈高信號(hào);觀察組15 例、對(duì)照組14 例骨質(zhì)破壞明顯并伴有椎旁內(nèi)小膿腫形成,T1像表現(xiàn)為混雜低信號(hào)中有更低信號(hào),T2像表現(xiàn)為混雜高信號(hào)中有更高信號(hào);兩組各8 例椎旁T2像表現(xiàn)為混雜呈“菊花瓣”樣的中高信號(hào)膿腫區(qū)。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查:虎紅平板凝集試驗(yàn)(RBPT)結(jié)果為1 個(gè)“+” 以上,標(biāo)準(zhǔn)試管凝集試驗(yàn)(SAT)滴度急性>1 ∶100、慢性>1 ∶50。

1.3 治療方法兩組入院后均進(jìn)行止痛、解熱等常規(guī)治療。① 對(duì)照組:肌肉注射鏈霉素750 mg×qd,21 d為1個(gè)療程,口服多西環(huán)素100 mg×bid、利福平600 mg×qd,42 d 為1個(gè)療程。休息7 d后進(jìn)行第2 個(gè)療程,用藥劑量及方法同第1 個(gè)療程,其間常規(guī)口服葡醛內(nèi)酯片100 mg×tid 進(jìn)行保肝治療。② 觀察組:在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上,另口服TUDCA 250 mg×bid,42 d為1個(gè)療程,共2個(gè)療程。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)① 紅細(xì)胞沉降率(ESR),C-反應(yīng)蛋白(CRP),疼痛VAS評(píng)分,JOA評(píng)分,不良反應(yīng)情況。② 復(fù)發(fā)情況(隨訪過程中臨床癥狀緩解后再次加重,SAT滴度再次成倍增加)。③ 臨床療效:痊愈——體溫恢復(fù)正常,其他臨床癥狀和體征消失,功能恢復(fù);顯效——體溫恢復(fù)正常,其他主要臨床癥狀和體征消失,功能基本恢復(fù);好轉(zhuǎn)——各臨床癥狀和體征較治療前有明顯減輕;無效——各臨床癥狀和體征無明顯減輕或治療后雖有短期改善,但停藥后又復(fù)發(fā)。有效率=(痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

兩組失訪各3例,61例患者獲得隨訪,時(shí)間6～12(10.46±2.24)個(gè)月。

2.1 兩組治療前后ESR、CRP比較見表1。ESR、CRP:兩組治療0.5、1.5、3 個(gè)月及末次隨訪時(shí)均較治療前顯著降低(P<0.05);兩組治療1.5、3個(gè)月及末次隨訪時(shí)均較治療0.5個(gè)月顯著降低(P<0.05);兩組治療3個(gè)月及末次隨訪時(shí)均較治療1.5個(gè)月顯著降低(P<0.05);兩組末次隨訪時(shí)較治療3個(gè)月顯著降低(P<0.05)。治療0.5、1.5個(gè)月觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05),治療3個(gè)月及末次隨訪時(shí)兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組治療前后ESR、CRP比較

2.2 兩組治療前后疼痛VAS評(píng)分、JOA評(píng)分比較見表2。疼痛VAS評(píng)分、JOA評(píng)分:兩組治療0.5、1.5、3 個(gè)月及末次隨訪時(shí)均較治療前顯著改善(P<0.05);兩組治療1.5、3個(gè)月及末次隨訪時(shí)均較治療0.5個(gè)月顯著改善(P<0.05);兩組治療3個(gè)月及末次隨訪時(shí)均較治療1.5個(gè)月顯著改善(P<0.05);兩組末次隨訪時(shí)較治療3個(gè)月顯著改善(P<0.05)。治療0.5、1.5、3個(gè)月觀察組均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),末次隨訪時(shí)兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組治療前后疼痛VAS評(píng)分、JOA評(píng)分比較[分,

2.3 兩組臨床療效比較末次隨訪時(shí),對(duì)照組痊愈15例,顯效3例,好轉(zhuǎn)6例,無效6例,有效率80.0%;觀察組痊愈22例,顯效4例,好轉(zhuǎn)3例,無效2例,有效率93.5%;有效率觀察組明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對(duì)照組6 例(20%)、觀察組1 例(3.2%)在治療過程中再次出現(xiàn)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較對(duì)照組:肝功能損傷5例,惡心3例,皮疹2例,頭疼1例,聽力下降1例,不良反應(yīng)發(fā)生率40.0%;觀察組:肝功能損傷2例,惡心2例,皮疹1例,頭疼1例,不良反應(yīng)發(fā)生率19.4%;不良反應(yīng)發(fā)生率觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。

2.5 觀察組典型病例見圖1。

圖1 患者,男,46歲,L3～4椎體BS,腰椎滑脫Ⅰ度,采用TUDCA輔助抗生素治療 A.治療前X線片,顯示L3～4椎體骨質(zhì)破壞,椎間隙變窄、模糊;B.治療前CT,顯示L3～4椎間隙狹窄,終板邊緣骨質(zhì)有蟲噬樣改變;C.治療前MRI,顯示L3～4椎體后緣混雜中等高信號(hào);D.治療1.5個(gè)月CT,顯示L4椎體破壞明顯;E.治療1.5個(gè)月MRI,顯示L4椎管內(nèi)硬膜前方少量膿腫,椎旁少許膿腫;F.治療6個(gè)月X線片,顯示L3～4椎間隙稍狹窄、硬化明顯,滑脫無明顯加重;G.治療6個(gè)月CT,顯示L3～4終板邊緣骨質(zhì)破壞有修復(fù),骨質(zhì)硬化,L4椎體邊緣呈花邊樣改變

3 討論

目前BS的治療方法主要以多聯(lián)抗生素非手術(shù)治療為主、手術(shù)治療為輔[4],但復(fù)發(fā)率、失敗率仍很高[2]。其主要原因是:① BS臨床癥狀缺乏特異性,易誤診[5],部分BS由急性轉(zhuǎn)變?yōu)槁?治療難度加大。② 有一些BS一開始就表現(xiàn)為慢性的特點(diǎn),對(duì)抗生素不敏感。③ 布魯菌寄生在宿主的巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞中,90%的細(xì)菌在前4 h內(nèi)被殺死,殘余的布魯菌則與宿主內(nèi)質(zhì)網(wǎng)融合并進(jìn)行復(fù)制,最終產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的未折疊蛋白反應(yīng)(UPR),這種UPR,一方面逃避免疫監(jiān)視,使機(jī)體對(duì)抗生素產(chǎn)生抵抗作用,另一方面,更能引起宿主細(xì)胞凋亡及降低免疫系統(tǒng)的監(jiān)視[2]。

治療BS使用的多西環(huán)素、利福平等藥物均對(duì)肝功能有損壞,而TUDCA是中藥熊膽粉的主要有效成分,是一種傳統(tǒng)的保肝藥物。本研究對(duì)照組5例、觀察組2例在治療初期肝功能受損明顯,提示觀察組使用TUCDA發(fā)生肝功能損傷概率更小,同時(shí)觀察組發(fā)生惡心、皮疹、聽力下降等不良反應(yīng)例數(shù)少于對(duì)照組。除此之外TUDCA還有以下作用:① TUDCA能夠進(jìn)入感染布魯菌的小鼠巨噬細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中并融合[6-7],阻止了布魯菌與宿主細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合,削弱布魯菌在巨噬細(xì)胞中的復(fù)制,減輕了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng),恢復(fù)機(jī)體的免疫應(yīng)答[8],起到抗菌作用。② BS患者體內(nèi)產(chǎn)生腫瘤壞死因子、白介素6、白介素10等[9]炎性因子,可使體內(nèi)CRP升高、ESR加快,而TUDCA具有抗感染作用。本研究中兩組治療0.5、1.5個(gè)月CRP及ESR觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05);另外體內(nèi)炎性介質(zhì)的降低,在臨床表現(xiàn)上為腰背部疼痛的減輕,本研究中觀察組在治療0.5、1.5、3個(gè)月疼痛VAS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。③ 布魯菌易侵襲椎體的周邊,產(chǎn)生膿液,使神經(jīng)根發(fā)生變性、壞死等情況[10],TUDCA可有效降低細(xì)胞凋亡的發(fā)生、神經(jīng)的退化。本研究觀察組治療0.5、1.5、3個(gè)月JOA評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05),這可能與TUDCA提高神經(jīng)元存活、改善運(yùn)動(dòng)和感覺功能有關(guān)[11]。末次隨訪時(shí),臨床療效有效率觀察組高于對(duì)照組(P<0.01),復(fù)發(fā)率觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。

綜上所述,TUDCA輔助治療BS可加速減輕患者臨床癥狀,提高治療有效率,減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于本研究納入樣本量較少,隨訪時(shí)間較短,仍需進(jìn)一步大樣本、多中心的長期隨訪研究。