李 慧,李媛媛,張 培,吳永貴

腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)作為一種高質(zhì)量、低成本的透析方式,是目前治療終末期腎病的主要腎臟替代療法。腹膜透析相關(guān)性腹膜炎(peritoneal dialysis associated peritonitis, PDAP)是PD常見并發(fā)癥,是PD患者死亡及退出腹透的主要原因,其發(fā)病率和病死率均較高[1]。抗生素耐藥性已成為公認(rèn)的全球公共衛(wèi)生問題。2012年一次國際會議提出了多重耐藥 (multidrug-resistant, MDR)的臨時標(biāo)準(zhǔn)定義,即對三類或三類以上抗菌藥物中的每一類抗菌藥物至少一種藥物獲得性不敏感[2]。

目前關(guān)于PDAP患者致病菌耐藥性的研究大多數(shù)側(cè)重于產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌或其他特定耐藥機(jī)制,而尚未有文獻(xiàn)報道以MDR作為一個廣泛群體來研究PDAP患者感染MDR菌的危險因素及其對臨床結(jié)局的影響。該研究旨在為臨床工作中PDAP患者經(jīng)驗(yàn)性抗生素的選擇提供依據(jù),同時加強(qiáng)易感因素的控制,從而改善臨床結(jié)局。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性收集2018年7月1日—2021年11月1日在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科收治的296例PDAP患者資料。將腹透液培養(yǎng)陽性的208例患者中符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的121例單一細(xì)菌感染的PDAP患者根據(jù)致病菌是否為MDR菌分為MDR組及非MDR組,比較兩組之間的人口統(tǒng)計學(xué)、臨床特征以及其他實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),包括年齡、性別、原發(fā)腎病、基礎(chǔ)疾病(糖尿病、高血壓)、感染腹膜炎次數(shù)、透析時間、每日透析液葡萄糖暴露量、發(fā)病前3個月廣譜抗生素使用以及血白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板、白蛋白、脂蛋白 (a)等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)至少符合下列3項(xiàng)條件中的2項(xiàng)即可診斷為PDAP:① 腹痛和(或)透出液渾濁,伴或不伴發(fā)熱;② 透出液白細(xì)胞計數(shù)>100×106/L(留腹時間至少2 h),其中多形核細(xì)胞>50%;③ 透出液培養(yǎng)陽性。難治性腹膜炎定義為經(jīng)合理抗生素治療5 d后腹膜炎癥狀仍未有效控制或透出液白細(xì)胞計數(shù)持續(xù)>100×106/L。腹膜炎復(fù)發(fā)是指上一次腹膜炎痊愈后4周內(nèi)再次發(fā)生,致病菌相同或培養(yǎng)陰性的腹膜炎。腹膜炎再發(fā)是指上一次腹膜炎痊愈后4周內(nèi)再次發(fā)生,但致病菌不同的腹膜炎。腹膜炎重現(xiàn)是指上一次腹膜炎痊愈后4周之后再次發(fā)作,致病菌相同的腹膜炎[3]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):① 符合PDAP診斷標(biāo)準(zhǔn);② 年齡18～90歲;③ 于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行腹膜透析置管術(shù)并規(guī)律腹膜透析、定期隨訪者;④ PD方式為持續(xù)非臥床腹膜透析(CAPD);⑤ PD治療時間持續(xù)大于3個月。排除標(biāo)準(zhǔn):① 近期發(fā)生過急性心腦血管事件;② 合并其他部位嚴(yán)重感染者;③ 有活動性腫瘤或既往有腫瘤病史;④ 同時進(jìn)行血液透析或腎移植術(shù)后;⑤ 院外已啟動抗生素治療;⑥ 病例資料不完整。該研究方案經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(PJ2022-05-08)。

1.4 標(biāo)本留取及病原菌檢測對所有納入研究的PDAP患者入院當(dāng)天在使用抗生素之前,采用無菌操作法及時留取第1袋渾濁透出液并在6 h內(nèi)送檢。標(biāo)本送檢腹透液白細(xì)胞計數(shù)和分類、革蘭染色及病原體培養(yǎng)(5～10 ml 透出液接種于血培養(yǎng)瓶中)。微生物學(xué)檢測包括分離株鑒定、藥敏試驗(yàn),均在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 透出液致病菌培養(yǎng)結(jié)果在研究期間,214例患者經(jīng)歷了296次PDAP發(fā)作,其中88例培養(yǎng)陰性,致病菌培養(yǎng)陽性率為70.3%(208/296)。培養(yǎng)陽性者中11例為混合感染,2例為真菌感染,195例為單一細(xì)菌感染。單一細(xì)菌感染者中MDR感染占57.4%(112/195),非MDR感染占36.9%(72/195),無藥敏結(jié)果者占5.6%(11/195)。該中心PDAP患者M(jìn)DR感染的發(fā)生率為37.8%(112/296),剔除培養(yǎng)陰性的患者后,其發(fā)生率為53.8%(112/208)。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn),最終有121例單一細(xì)菌感染的PDAP患者被納入研究。

2.2 單一細(xì)菌感染的PDAP病原體分布情況在121例單一細(xì)菌感染的PDAP中,以革蘭陽性菌感染為主,透出液標(biāo)本中分離出的最常見的病原體為葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌。MDR組中大多數(shù)為革蘭陽性菌感染,其中又以表皮葡萄球菌最常見。非MDR組中革蘭陽性菌感染比例稍低于MDR組,最常見的分離病原體是鏈球菌,其次為葡萄球菌、大腸埃希菌。見表1。

表1 PDAP患者腹透液標(biāo)本中病原菌分類和百分比[n(%)]

2.3 MDR革蘭陽性菌的藥敏結(jié)果62株MDR革蘭陽性菌對青霉素、紅霉素和克林霉素的總體耐藥率均大于50%,對頭孢曲松、左氧氟沙星的總體耐藥率均大于30%。另一方面,其對替加環(huán)素、慶大霉素和復(fù)方新諾明相對敏感。所有MDR革蘭陽性菌都對萬古霉素和利奈唑胺敏感。見表2。

表2 62株MDR革蘭陽性菌對11種抗生素耐藥性[n(%)]

2.4 MDR革蘭陰性菌的藥敏結(jié)果9株MDR革蘭陰性菌對氨芐青霉素/舒巴坦的總體耐藥率大于50%,對頭孢唑林、頭孢呋辛、慶大霉素、環(huán)丙沙星的總體耐藥率均大于30%。但對第三、四代頭孢菌素、美羅培南、阿米卡星相對敏感,其總體耐藥率均小于15%。并且所有MDR革蘭陰性菌都對替加環(huán)素敏感。見表3。

表3 9株MDR革蘭陰性菌對12種抗生素耐藥性[n(%)]

2.5 PDAP患者發(fā)生MDR感染的單因素分析該研究將121例單一細(xì)菌感染的PDAP患者根據(jù)致病菌是否為MDR菌分為MDR組及非MDR組。MDR組中男性比例、革蘭陽性菌感染比例、發(fā)病前3個月使用廣譜抗生素5 d以上者比例均高于非MDR組(均P<0.05)。MDR組的每日透析液葡萄糖暴露量、脂蛋白(a)水平、血小板/白蛋白比值均高于非MDR組(均P<0.05)。而原發(fā)病為多囊腎、透析時間、感染腹膜炎次數(shù)等指標(biāo)在兩組間未見顯著性差異。見表4。

表4 PDAP患者發(fā)生MDR感染的單因素分析

2.6 PDAP患者發(fā)生MDR感染的多因素二分類因變量Logistic回歸分析將單因素分析中P<0.05的影響因素代入多因素二分類因變量Logistic回歸方程,結(jié)果顯示PDAP發(fā)病前3個月內(nèi)使用廣譜抗生素5 d以上、革蘭陽性菌感染、較高的脂蛋白(a)水平、較高的血小板/白蛋白比值是PDAP患者發(fā)生MDR感染的獨(dú)立危險因素(均P<0.05)。見表5。

表5 PDAP患者發(fā)生MDR感染的多因素二分類因變量Logistic回歸分析

2.7 兩組患者臨床結(jié)局比較MDR組難治性腹膜炎發(fā)生率(29.6%)高于非MDR組(12.0%)(χ2=5.229,P=0.022);重現(xiàn)性腹膜炎發(fā)生率(16.9%)也高于非MDR組(4.0%)(χ2=4.773,P=0.029),差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但MDR組臨床治愈率、導(dǎo)管拔除率、復(fù)發(fā)或再發(fā)率、死亡率與非MDR組相似,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表6。

表6 兩組患者臨床結(jié)局比較[n(%)]

3 討論

該研究透出液致病菌培養(yǎng)陽性率與ISPD 2022更新版PDAP治療指南要求的培養(yǎng)陽性率(>85%)相比偏低[3],因此需要通過改進(jìn)方法來提高細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率。該研究中單一細(xì)菌感染的PDAP患者以革蘭陽性菌感染為主[4-5],最常見的致病菌為葡萄球菌,與最近的研究結(jié)果一致[1]。其中MDR組以主要見于接觸污染病例的表皮葡萄球菌為代表,表明迫切需要提高患者無菌技術(shù)培訓(xùn)的質(zhì)量[6]。

該中心培養(yǎng)陽性的PDAP患者中MDR感染發(fā)生率較高,因此根據(jù)該中心MDR菌的耐藥性特點(diǎn)選擇合適的抗生素進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療至關(guān)重要?？赏扑]萬古霉素或利奈唑胺聯(lián)合第三或第四代頭孢菌素或氨基糖苷類或碳青霉烯類進(jìn)行初始治療。

該研究表明PDAP發(fā)病前3個月內(nèi)使用廣譜抗生素5 d以上、革蘭陽性菌感染、較高的脂蛋白(a)水平、較高的血小板/白蛋白比值是PDAP患者發(fā)生MDR感染的獨(dú)立危險因素。既往有研究[7]表明抗生素暴露史與MDR感染之間存在關(guān)聯(lián),包括尿路感染、腹腔內(nèi)感染、肺部感染等?？赡苁强股氐氖褂酶淖兞梭w內(nèi)菌群分布并誘發(fā)了耐藥菌株的產(chǎn)生。因此,應(yīng)盡量減少不必要的廣譜抗生素使用。脂蛋白(a)被認(rèn)為具有促炎、促血栓形成和抗纖維蛋白溶解的作用[8]。Zhong et al[9]研究推測脂蛋白(a)可能通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)的啟動和放大進(jìn)而導(dǎo)致MDR感染。血小板被認(rèn)為在觸發(fā)和加劇炎癥中發(fā)揮作用[10]。大量研究[11]表明低水平的血清白蛋白與PDAP的發(fā)生有關(guān)。Yang et al[12]研究表明血小板/白蛋白比值是PD患者技術(shù)失敗和死亡的潛在危險因素。較高的血小板/白蛋白比值的患者可能處于高炎癥狀態(tài)及營養(yǎng)不良的情況,兩者相互影響,導(dǎo)致惡性循環(huán)。另外先前的一項(xiàng)研究[13]表明,革蘭陽性病原體可以對幾乎所有臨床可用的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性,故革蘭陽性菌相較革蘭陰性菌可能更易出現(xiàn)MDR菌株。單因素分析中MDR組中男性比例、每日透析液葡萄糖暴露量均較非MDR組高。男性患者依從性相對女性患者稍差,容易發(fā)生PD相關(guān)導(dǎo)管感染及PDAP,可能與發(fā)生MDR感染風(fēng)險增加相關(guān)。高透析液葡萄糖暴露量導(dǎo)致患者糖代謝紊亂發(fā)生率升高,易發(fā)生各種感染性疾病,而經(jīng)常使用抗生素易誘發(fā)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。但在多因素分析中上述兩個變量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

MDR組發(fā)生難治性腹膜炎及重現(xiàn)性腹膜炎的風(fēng)險高于非MDR組。既往有文獻(xiàn)[14]顯示難治性腹膜炎是PDAP患者退出PD的主要原因,可能導(dǎo)致殘留感染影響PD再啟動從而使得技術(shù)生存率低。有研究[15]表明重現(xiàn)性腹膜炎有導(dǎo)致腹膜炎進(jìn)一步復(fù)發(fā)及重現(xiàn)的風(fēng)險。

綜上所述,由于PDAP患者中MDR感染的發(fā)生率較高,因此,臨床工作中應(yīng)及時識別并控制其危險因素,盡量降低MDR感染的發(fā)生,并盡早根據(jù)病原學(xué)分布及耐藥性特點(diǎn)選用合適抗生素進(jìn)行初始治療,對減少難治性腹膜炎及重現(xiàn)性腹膜炎等不良臨床結(jié)局的發(fā)生至關(guān)重要。