崔付超,左璐

河南省傳染病醫(yī)院,河南 鄭州 450052

膽汁淤積性肝病(cholestatic liver disease,CSLD)是由肝臟內(nèi)外各種因素導(dǎo)致的肝臟損傷,臨床以膽汁合成、分泌、排泄、循環(huán)障礙為主要表現(xiàn)的肝臟病變,導(dǎo)致膽汁不能從膽管通過十二指腸進(jìn)入血液,其最顯著的臨床表現(xiàn)為黃疸,早期無明顯癥狀,僅出現(xiàn)血清堿性磷酸酶(alikline phosphatase,ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶表達(dá)水平升高,并伴有不同程度的乏力、皮膚瘙癢等癥狀,如不及時治療可進(jìn)一步加重肝臟功能性損傷,甚至誘發(fā)肝功能衰竭[1-2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對膽汁淤積肝病的發(fā)病機(jī)制尚未闡明,臨床治療主要以S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAMe)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)、免疫抑制劑等藥物為主[3-4],該類藥物對CSLD的近期療效明顯,但對遠(yuǎn)期療效不佳[5-6]。

中醫(yī)學(xué)治療CSLD主要是依據(jù)其臨床發(fā)病特點(diǎn)及病機(jī),辨證用藥,并將其歸屬于“黃疸”范疇,肝膽失調(diào)乃主要病機(jī)之所在,濕熱內(nèi)蘊(yùn)為病機(jī)之主線[7-8]。茵陳蒿湯為治療黃疸之經(jīng)典方劑,結(jié)合患者臨床辨證特點(diǎn),本研究采用茵陳蒿湯加減治療濕瘀互結(jié)型CSLD,以突出“治黃重用活血,血行則黃亦消”之意,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2022年2月河南省傳染病醫(yī)院收治的80例濕瘀互結(jié)型膽汁淤積肝病患者為研究對象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組,每組40例。觀察組中,男31例,女9例;年齡(46.2±8.7)歲;病程(2.3±1.5)年;原發(fā)性膽汁性膽管炎18例,藥物性肝病10例,酒精性肝病12例。對照組中,男33例,女7例;年齡(47.2±7.3)歲;病程(2.5±1.6)年;原發(fā)性膽汁性膽管炎16例,藥物性肝病12例,酒精性肝病12例。兩組患者性別、年齡、病程、疾病分類等一般資料比較,差異無顯著性(P>0.05),數(shù)據(jù)基線一致,具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)符合《膽汁淤積性肝病管理指南(2021)》[9]膽汁淤積性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn):ALP>1.5×正常值上限,且谷氨酰轉(zhuǎn)移酶>3×正常值上限。中醫(yī)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[10]中濕瘀互結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn),主癥:肋脅脹滿、乏力、脘腹痞滿;次癥:納差、口苦、尿黃,舌淡有瘀點(diǎn),苔薄黃膩,脈弦或澀,具有兩項(xiàng)主癥或一項(xiàng)主癥或兩項(xiàng)次癥者,結(jié)合舌診、脈診即可判定。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)中醫(yī)辨證符合濕瘀互結(jié)型;(3)年齡18～70歲;(4)患者對本研究知情同意,并簽署同意書。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)近3個月內(nèi)接受過手術(shù)及靶向治療者;合并有嚴(yán)重急慢性肝炎、肝臟惡性腫瘤等肝膽疾病者;妊娠期及哺乳期婦女;合并其他疾病對該治療方案實(shí)施有沖突者;其他不適宜采用本治療方法者。

1.5 治療方法所有納入研究的患者停止服用有肝損傷類藥物,給予保肝治療,禁止服用對本治療藥物有干擾的其他藥物,對患者開展宣講教育,提醒患者規(guī)律生活飲食,保持心情舒暢,放松心態(tài),積極配合臨床治療[11-12]。

對照組給予熊去氧膽酸片(上海衡山藥業(yè)有限公司,批號:國藥準(zhǔn)字H31021313),13 mg·kg-1·d-1,連續(xù)服用3個月。

觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予茵陳蒿湯加減,方藥組成:茵陳40 g,蒲公英30 g,赤芍40 g,當(dāng)歸15 g,車前子15 g,大黃15 g,梔子12 g,黃芩 15 g,三棱12 g,莪術(shù)12 g,丹參9 g,炙甘草6 g。采用中藥免煎顆粒,一劑分早晚兩次服用,連續(xù)服用3 個月。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定,主癥按照無、輕、中、重分別計(jì)0分、2分、4分、6分,次癥按照無、輕、中、重分別計(jì)0分、1分、2分、3分。顯效:肝功能恢復(fù)正常,臨床癥狀消失,中醫(yī)證候積分減少率>70%;有效:肝功能指標(biāo)較治療前降低50%以上,中醫(yī)證候積分減少率為30%～<70%,臨床癥狀有所改善;無效:中醫(yī)證候積分、肝功能、臨床體征等均未改善,甚至有加重跡象。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

1.7 觀察指標(biāo)肝功能指標(biāo):兩組患者治療前后抽取清晨空腹靜脈血,采用全自動生化分析儀檢測谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alamine transaminase,ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)、總膽紅素(total bilirubin,TBiL)水平。

采用放射免疫法檢測肝纖維化指標(biāo):透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅲ型前膠原(Procollagen-Ⅲ,PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原氨基端肽(Ⅳ collagen,Ⅳ-C)、層粘連蛋白(laminin,LN)。

采用多普勒彩超診斷儀對患者上腹部進(jìn)行檢查,檢測肝門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、肝門靜脈平均血流速度、脾靜脈平均血流速度。

2 結(jié)果

2.1 兩組CSLD患者臨床療效比較具體結(jié)果見表1。

表1 兩組CSLD患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組CSLD患者治療前后肝功能指標(biāo)比較具體結(jié)果見表2。

表2 兩組CSLD患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組CSLD患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較具體結(jié)果見表3。

表3 兩組CSLD患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 兩組CSLD患者治療前后門靜脈內(nèi)徑、門靜脈流速、脾靜脈內(nèi)徑、脾靜脈流速比較治療前,兩組患者門靜脈內(nèi)徑、門靜脈流速、脾靜脈內(nèi)徑、脾靜脈流速差異無顯著性(P>0.05)。治療后,兩組患者門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑均明顯降低,門靜脈流速顯著升高,差異有顯著性(P<0.05);兩組脾靜脈流速有稍微升高,但差異無顯著性(P>0.05)。具體結(jié)果見表4。

表4 兩組CSLD患者治療前后門靜脈內(nèi)徑、門靜脈流速、脾靜脈內(nèi)徑、脾靜脈流速比較

3 討論

根據(jù)膽汁淤積性肝病的臨床表現(xiàn),可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“黃疸”“瘀黃”等范疇,《金匱要略》有云:“黃家所得,從濕得之”“諸病黃家,但利其小便”,明確“黃疸”的治療要重視“清熱利濕、通利二便”的治則,其病機(jī)為濕熱阻滯氣機(jī)運(yùn)行、中焦宣發(fā)肅降失司,致使水濕內(nèi)停,肝膽疏泄失常,膽汁外溢[13]。黃疸早期發(fā)病多以濕熱內(nèi)蘊(yùn)、血分受阻為主要辨證特點(diǎn),在此階段其治療原則應(yīng)以祛濕活血為基準(zhǔn)[14-15];隨著黃疸進(jìn)展,則濕熱煎熬成痰,痰應(yīng)氣機(jī)而動,疏泄失司,痰阻脈絡(luò),則膽汁無法循經(jīng)輸布,此時治療當(dāng)以祛濕、活血、化痰為法;黃疸后期,則出現(xiàn)正氣不足之象,需在祛濕、活血、化痰基礎(chǔ)上佐以酸澀之品,以退黃疸。在黃疸發(fā)展過程中,病程時間較長、濕熱血瘀較明顯,臨床特征以“濕熱盛、血瘀重”為主,即“濕瘀互結(jié)”,因此,處方中重用茵陳以退黃、利濕,重用赤芍以清熱、涼血、活血,重用蒲公英以清熱、解毒,以解血液中膽酸鹽濃度升高,沉積于皮下組織導(dǎo)致的皮膚瘙癢[16-17]。

膽汁淤積性肝病是膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)穩(wěn)態(tài)被破壞導(dǎo)致的功能性障礙,膽汁酸在肝臟多種酶的催動下合成后存儲于膽囊中,伴隨進(jìn)食過程,分泌進(jìn)入腸道,在末端回腸通過被動擴(kuò)散和主動轉(zhuǎn)運(yùn)途徑被腸道黏膜重吸收并再次回到肝臟,該生理過程被稱為膽汁酸的“肝腸循環(huán)”,該階段涉及多種器官的協(xié)同進(jìn)行,依賴于各器官功能、結(jié)構(gòu)的完整性,也是維持膽汁酸代謝“動態(tài)平衡”的關(guān)鍵[18-19]。膽汁淤積性肝病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,其發(fā)生、發(fā)展過程與膽汁酸代謝相關(guān)核受體的基因調(diào)控有關(guān),致使膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙、局部肝細(xì)胞損傷,并進(jìn)一步導(dǎo)致膽汁流動障礙、菌群失調(diào)、機(jī)體免疫應(yīng)答能力降低等一系列表現(xiàn)[20-22]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對膽汁淤積性肝病的治療主要采用保護(hù)肝細(xì)胞,增強(qiáng)防御性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)功能,加強(qiáng)膽汁酸代謝,調(diào)節(jié)腸道菌群等。其治療藥物主要以熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸、免疫抑制藥物、核蛋白調(diào)節(jié)相關(guān)靶向藥物、腸道益生菌等為主[23]。

研究顯示,茵陳蒿湯加減聯(lián)合熊去氧膽酸片治療濕瘀互結(jié)型膽汁淤積性肝病有較好的臨床效果,較單純采用西藥治療效果明顯,還能改善患者肝功能、肝纖維化等血清學(xué)指標(biāo),降低異常升高的肝臟代謝酶,該改善作用明顯優(yōu)于單純西藥治療。從超聲檢查情況來看,聯(lián)合治療方案改善功能相關(guān)參數(shù)結(jié)論與血清學(xué)檢查結(jié)果向一致。值得注意的是,對膽汁淤積性肝病的治療,目前尚無特效藥物,臨床上使用的一線藥物均有一定程度的不良反應(yīng),雖然中醫(yī)辨證論治的理念已取得較好的臨床效果,但其辨證有一定的主觀性,可能導(dǎo)致療效的客觀性降低,且缺乏藥物作用機(jī)制的研究,無法明確闡述藥物成分對膽汁淤積性肝病的細(xì)胞分子機(jī)理,在后期的研究中,應(yīng)充分利用現(xiàn)代先進(jìn)檢測技術(shù)和研究方法,深入開展作用機(jī)制類研究。

綜上所述,茵陳蒿湯加減聯(lián)合熊去氧膽酸片治療濕瘀互結(jié)型膽汁淤積性肝病能提高臨床療效,改善患者肝功能、肝纖維化等血清學(xué)、影像學(xué)指標(biāo),對延緩疾病發(fā)展,提高患者生存質(zhì)量有積極意義,也充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療此類疾病的優(yōu)勢,值得對該項(xiàng)目開展深入研究。