齊秀彥 藺輝前 侯永革 蘇曉輝 郜艷芳

急性缺血性腦卒中是腦供血不足,因缺血、缺氧所致的腦組織缺血性梗死,心房顫動(atrial fibrillation,AF)(非瓣膜性)為其重要的誘發(fā)因素,且調(diào)查研究顯示,缺血性腦卒中并發(fā)AF發(fā)生率為15%～30%[1]。AF發(fā)生48 h后便可出現(xiàn)左室附壁血栓,當(dāng)其脫落后可引起體循環(huán)栓塞,故缺血性腦卒中并發(fā)AF再發(fā)腦梗死的風(fēng)險較高。華法林是常用的抗凝藥物,可降低患者血栓栓塞風(fēng)險,但因其治療譜窄、患者依從性差,給藥后易和多種藥物及食物產(chǎn)生相互作用而影響抗凝效果,且出血風(fēng)險高[2],臨床實(shí)際應(yīng)用受到影響。達(dá)比加群酯是新一代抗凝藥,可克服華法林的缺陷,發(fā)揮更好的療效,臨床上應(yīng)用日益廣泛。但其在國內(nèi)神經(jīng)內(nèi)科長期臨床應(yīng)用安全性及有效性研究尚不多,為此,本研究將達(dá)比加群酯應(yīng)用于急性缺血性腦卒中并發(fā)AF患者治療中,除觀察治療前后患者凝血功能指標(biāo)變化外,主要對達(dá)比加群和華法林在腦梗死并發(fā)房顫患者治療中的有效性和安全性進(jìn)行了分析,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2018年3月至2020年5月診治的104例急性缺血性腦卒中并發(fā)AF患者作為研究對象,將所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法劃分成A、B組,每組52例。A組中,男29例,女23例;年齡54～79歲,平均(67.49±6.03)歲;AF類型:陣發(fā)性7例,持續(xù)性45例;合并高血壓39例,糖尿病6例,高脂血癥9例。B組中,男31例,女21例;年齡55～79歲,平均(68.02±6.25)歲;AF類型:陣發(fā)性9例,持續(xù)性43例;合并高血壓35例,糖尿病8例,高脂血癥7例。2組基線資料相比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]有關(guān)缺血性腦卒中心源性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)病至接受治療時間72 h,年齡>18歲;②經(jīng)動態(tài)心電圖及心臟彩超檢查提示存在AF(非瓣膜性);③患者入組前均依據(jù)房顫抗栓評分系統(tǒng)CHA2DS2-VASc[4]進(jìn)行評分,且積分≥2分,有明確的抗凝指征,且不存在抗凝禁忌證;④患者家屬均同意參與此研究,并簽署知情同意書;⑤符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①心臟瓣膜病或接受過心臟手術(shù);②存在活動性出血或出血高危因素;③肝腎功能受到嚴(yán)重?fù)p害;④患有惡性腫瘤;⑤對本試驗(yàn)藥物過敏。

1.3 方法 入院后2組分別給予改善腦循環(huán)、增加腦灌注、營養(yǎng)腦細(xì)胞等神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療。2組治療前NIHSS評分無統(tǒng)計學(xué)差異,2組患者的病情嚴(yán)重程度大致相當(dāng),依據(jù)2016年 ESC/歐洲心胸外科協(xié)會(EACTS)心房顫動管理指南建議,心房顫動合并缺血性腦卒中/TIA 患者需根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分進(jìn)行抗凝治療,依據(jù)(1-3-6-12 原則)[5],采取不同時間啟動抗凝治療。

1.3.1 A組應(yīng)用華法林(生產(chǎn)廠商:北京嘉林藥業(yè)股份有限公司,生產(chǎn)批號:20151211,規(guī)格:2.5 mg)治療,初始劑量為2.5 mg/次,1次/d,口服給藥。用藥3～5 d后調(diào)整用藥劑量,使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)控制于2.0～3.0。

1.3.2 B組應(yīng)用達(dá)比加群酯(生產(chǎn)廠商:Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG,規(guī)格:110 mg)治療,110 mg/次,2次/d,口服給藥。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 凝血功能指標(biāo):于治療前、治療3個月后采集2組晨空腹靜脈血液5 ml,抗凝后以1 500 r/min離心10 min,之后采用希森美康CA-660 全自動血凝分析儀對凝血功能指標(biāo)[活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、D-二聚體(D-D)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)]進(jìn)行檢測。通過2組CHA2DS2-VASC積分及HAS-BLED積分情況比較,顯示2組資料在治療前發(fā)生率中風(fēng)險及出血風(fēng)險的情況。

1.4.2 神經(jīng)功能:采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)對2組治療前及治療3個月后神經(jīng)功能進(jìn)行評定。NIHSS評分為0～42分,此分值愈高,說明神經(jīng)功能缺損愈嚴(yán)重。

1.4.3 血栓栓塞發(fā)生情況及用藥安全性:統(tǒng)計2組治療3個月內(nèi)血栓栓塞發(fā)生率以及用藥不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組凝血功能指標(biāo)比較 治療前2組APTT、PT、D-D比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個月后2組APTT、PT均較治療前增高(P<0.05),D-D均較治療前降低(P<0.05);治療3個月后B組APTT、PT高于A組(P<0.05),D-D均低于A組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前、治療3個月后凝血功能指標(biāo)比較 n=52,

2.2 2組CHACHA2DS2-VASc積分及HAS-BLED積分情況比較 2組的CHA2DS2-VASc積分及HAS-BLED積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組CHA2DS2-VASc積分及HAS-BLED積分情況比較 n=52,分,

2.3 比較NIHSS評分 2組治療前NIHSS評分比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個月后2組NIHSS評分比較,均較治療前降低(P<0.05),且B組低于A組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前、治療3個月后NIHSS評分比較 n=52,分,

2.4 2組血栓栓塞發(fā)生率及用藥安全性比較 B組血栓栓塞發(fā)生率和A組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而出血事件發(fā)生率明顯低于A組(P<0.05)。見表4。

表4 2組血栓栓塞發(fā)生率及用藥安全性比較 n=52,例(%)

3 討論

AF為最常見的心律失常類型,與無AF的患者相比,其卒中風(fēng)險增加5倍,腦卒中并發(fā)AF患者的抗凝治療,是減少卒中復(fù)發(fā)率和殘障程度的有效治療措施。

華法林存在一些局限,如治療窗狹窄,不當(dāng)使用出血風(fēng)險高,受多種食物、藥物的影響血藥濃度不穩(wěn)定,使用不當(dāng)易出現(xiàn)出血事件[6];治療期間需頻繁檢測凝血指標(biāo),患者依從性差等,影響抗凝治療效果。導(dǎo)致抗凝效果受到影響[7]。近日,亞太心臟病學(xué)會針對《亞洲房顫患者使用直接口服抗凝劑》中建議,對于符合直接口服抗凝劑使用指征的房顫患者,推薦使用新型口服抗凝劑優(yōu)于華法林[8]。達(dá)比加群酯作為新型抗凝藥,是達(dá)比加群的前體藥物,同時亦是β-丙氨酸類凝血酶抑制劑。此藥經(jīng)口服給藥后可以經(jīng)羧酸酯酶作用下迅速轉(zhuǎn)變?yōu)橛行Щ钚猿煞帧_(dá)比加群,其能直接和凝血酶的活化位點(diǎn)發(fā)生作用,致纖維蛋白原轉(zhuǎn)化過程受阻,同時可抑制多種活化因子及血小板激酶活化受體,進(jìn)而可抑制凝血級聯(lián)反應(yīng)的末端環(huán)節(jié),使患者凝血功能得到顯著改善,從而可抗血栓形成[9]。

本研究將達(dá)比加群酯應(yīng)用于急性缺血性腦卒中并發(fā)AF患者抗凝治療中,結(jié)果顯示,治療后APTT、PT明顯高于同期治療前, 治療后APTT、PT明顯高于A組,D-D明顯低于同期治療前及A組;證明達(dá)比加群酯對抗凝指標(biāo)的改善效果更好。神經(jīng)功能恢復(fù)通過NIHSS評分2組對比,可見B組優(yōu)于A組;血栓栓塞事件分析,B組僅出現(xiàn)1例血栓栓塞(1.92%),A組出現(xiàn)3例(5.77%),B組血栓栓塞發(fā)生率略低于A組,但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),預(yù)防血栓栓塞效果相當(dāng);2組的CHA2DS2-VASc積分及HAS-BLED積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),與A組相比,B組出血事件發(fā)生率更低,治療更安全。分析B組凝血功能改善效果好、血栓栓塞風(fēng)險相當(dāng)及出血事件發(fā)生率低的原因可能是達(dá)比加群酯藥物穩(wěn)定性較華法林好,可預(yù)測性高,且極少受到食物的影響,和其他藥物產(chǎn)生相互作用少有關(guān)。神經(jīng)功能恢復(fù)治療組優(yōu)于對照組,考慮達(dá)比加群酯服藥后很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,血凝指標(biāo)控制穩(wěn)定,特別是INR值較華法林控制穩(wěn)定;且無需反復(fù)抽血監(jiān)測,減輕了患者心理負(fù)擔(dān),不受食物影響,加強(qiáng)了營養(yǎng)支持治療,利于早期康復(fù)。

綜上所述,達(dá)比加群酯在急性缺血性腦卒中并發(fā)AF患者治療中應(yīng)用,在保證用藥安全性的情況下可改善凝血功能,有效預(yù)防血栓栓塞的發(fā)生,并較大程度減輕患者神經(jīng)功能損傷,值得臨床推廣應(yīng)用。