周齊，嚴(yán)鴻伊，張艷麗，潘岳松

當(dāng)臨床需要評(píng)估新藥、改良術(shù)式或新干預(yù)措施的療效時(shí)，通常需將這些新治療方法與原有的某種具有公認(rèn)療效的經(jīng)典治療方法做比較，通常情況下，使用優(yōu)效性設(shè)計(jì)試驗(yàn)檢驗(yàn)新的治療方法是否優(yōu)于原有治療方法。但是，隨著醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步，利用優(yōu)效性檢驗(yàn)獲得更佳療效藥物的難度越來(lái)越大，這就促使研究者將注意力開始轉(zhuǎn)向標(biāo)準(zhǔn)治療手段以外方面的改善[1]。非劣效性檢驗(yàn)的主要研究目的是驗(yàn)證新治療方法的療效不比對(duì)照組的療效差，或者療效略差但是并沒有超過臨床上有意義的程度，適用于具有客觀療效指標(biāo)的臨床研究。目前非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)已經(jīng)成為評(píng)估藥物、器械、生物制劑和其他干預(yù)措施的主要工具[2]。

本文簡(jiǎn)要介紹非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的基本概念、歷史淵源、設(shè)計(jì)要點(diǎn)及其與等效性和優(yōu)效性設(shè)計(jì)的比較，并進(jìn)行具體案例解讀，以幫助相關(guān)領(lǐng)域研究者正確認(rèn)識(shí)、實(shí)施和評(píng)價(jià)非劣效性設(shè)計(jì)方法。

1 非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的概念和歷史淵源

從1948年世界上第1項(xiàng)設(shè)計(jì)規(guī)范的隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)——鏈霉素治療結(jié)核試驗(yàn)發(fā)布后，對(duì)新藥物的探索逐漸成為了臨床研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized clinical trials，RCT）多是以安慰劑作為對(duì)照組的優(yōu)效性檢驗(yàn)，在臨床中被視為藥物開發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于很多藥物療效不斷被證實(shí)，此類優(yōu)效性研究的發(fā)展逐漸受限于倫理質(zhì)疑或開發(fā)更佳療效新藥的技術(shù)難度[3]。隨著臨床研究對(duì)新藥物或新技術(shù)的不斷探索，研究者開始關(guān)注療效外的其他層面效果，例如：藥物的安全性、不良反應(yīng)、療程以及治療費(fèi)用等，如果新治療方法在這些方面相較于原方法表現(xiàn)更加優(yōu)秀且更易被患者接受，即使新方法較經(jīng)典治療方法在療效上沒有表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)或療效差異在臨床可接受范圍內(nèi)，這都說明新治療方法仍適合進(jìn)一步開發(fā)。非劣效性設(shè)計(jì)即是適用于這種情況的新的臨床試驗(yàn)方法[4]。20世紀(jì)70年代末，以Dunnett和Gent等[5]為代表發(fā)布的第1批非劣效性或等效性設(shè)計(jì)的研究開始逐漸走進(jìn)研究者的視線，此時(shí)這類研究主要目的是檢驗(yàn)仿制藥物與標(biāo)準(zhǔn)藥物的生物等效性?，F(xiàn)階段非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)中，研究者既期望能在一定程度上維持療效，也希望能發(fā)現(xiàn)新藥物比標(biāo)準(zhǔn)藥物在其他方面的改善，例如：更少的不良反應(yīng)、更好的使用便利性以及更易被接受的價(jià)格等。這類方法相比于優(yōu)效性檢驗(yàn)更加符合倫理要求，在多種潛在獲益方面也更具價(jià)值，這使得此類設(shè)計(jì)方法逐漸成為藥物臨床試驗(yàn)的主要方法之一。

2 非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)要點(diǎn)

2.1 適用場(chǎng)景 非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)主要適用于以下情況：①開發(fā)在療效上超越經(jīng)典藥物的新藥的可能性較低；②新研發(fā)的藥物與標(biāo)準(zhǔn)藥物的療效相當(dāng)，但在安全性、成本、患者依從性方面可能更具優(yōu)勢(shì)；③使用安慰劑對(duì)照不符合倫理要求。

2.2 前提假設(shè)與研究目的 非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)中的陽(yáng)性對(duì)照組是陽(yáng)性對(duì)照藥物或標(biāo)準(zhǔn)藥物，其中關(guān)鍵的恒定假設(shè)是在研究背景相近前提下，當(dāng)前研究中陽(yáng)性對(duì)照藥物或標(biāo)準(zhǔn)藥物具有相比于歷史安慰劑的預(yù)期療效。非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的目的是檢驗(yàn)試驗(yàn)組的治療效果不比陽(yáng)性對(duì)照組的治療效果差，或療效稍差于陽(yáng)性對(duì)照組但差異仍在臨床可接受的范圍內(nèi)[方案事先指定的非劣效界值（?）][6]。

2.3 對(duì)照選擇 非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)中陽(yáng)性對(duì)照組應(yīng)是當(dāng)前臨床上針對(duì)目標(biāo)疾病普遍使用、有明確藥理作用的藥物，并且這類藥物的治療效果已被可獲得的、設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)所證實(shí)。需要注意的是，非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注陽(yáng)性藥物的適應(yīng)證、主要療效指標(biāo)和劑量以及適應(yīng)證人群等方面與此類研究和歷史安慰劑研究是否具有一致性[7]。

2.4 研究終點(diǎn) 非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)應(yīng)包括以下幾個(gè)特性：①相對(duì)客觀，避免主觀因素造成的偏倚；②易于測(cè)量且不易缺失，以保證數(shù)據(jù)能盡量被完整、準(zhǔn)確地收集記錄；③能在既往陽(yáng)性對(duì)照藥物和安慰劑對(duì)照比較的臨床研究中找到該研究終點(diǎn)的相應(yīng)歷史數(shù)據(jù)，為確定科學(xué)的非劣效界值提供依據(jù)。

對(duì)主要研究終點(diǎn)的評(píng)估可采用相對(duì)度量和絕對(duì)度量。相對(duì)度量包括率比、風(fēng)險(xiǎn)比、優(yōu)勢(shì)比；絕對(duì)度量主要是指均值差、率差和風(fēng)險(xiǎn)差等。當(dāng)兩種度量類型的分析結(jié)果一致時(shí)，更有利于得出非劣效性的結(jié)論[6]。另外，結(jié)局指標(biāo)分為高優(yōu)和低優(yōu)兩種，其中高優(yōu)指標(biāo)是指結(jié)局指標(biāo)的數(shù)值越大，說明治療手段療效越好，如有效率、治愈率等；低優(yōu)指標(biāo)是指結(jié)局指標(biāo)的數(shù)值越小，說明治療手段療效越好，如死亡率、復(fù)發(fā)率等[8]。

2.5 樣本量計(jì)算 非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)中樣本量計(jì)算通常依據(jù)主要療效指標(biāo)，樣本量的估計(jì)與試驗(yàn)中事件發(fā)生率或合并方差相關(guān)，通過不同屬性的療效指標(biāo)計(jì)算樣本量的公式不同。具體如下[6，8-9]。

率差的非劣效樣本量計(jì)算公式：

其中T為試驗(yàn)組率的估計(jì)值，C為陽(yáng)性對(duì)照組率的估計(jì)值，δ=C-T≥0（高優(yōu)指標(biāo)），δ=T－C≥0（低優(yōu)指標(biāo)），Z為檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，α為Ⅰ類錯(cuò)誤概率，β為Ⅱ類錯(cuò)誤概率，?為非劣效界值，K為兩組樣本量比例，Nc為對(duì)照組樣本量，K×Nc為試驗(yàn)組樣本量。

率比的非劣效樣本量計(jì)算公式：

公式中的δ=ln（C-T）≥0（高優(yōu)指標(biāo)），δ=ln（T-C）≥0（低優(yōu)指標(biāo)），T為試驗(yàn)組率的估計(jì)值，C為陽(yáng)性對(duì)照組率的估計(jì)值，Z為檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，α為Ⅰ類錯(cuò)誤概率，β為Ⅱ類錯(cuò)誤概率，?為非劣效界值，K為兩組樣本量比例，Nc為對(duì)照組樣本量，K×Nc為試驗(yàn)組樣本量。

均數(shù)差的非劣效樣本量計(jì)算公式：

其中σ2為合并方差的估算值，δ=C-T≥0（高優(yōu)指標(biāo)），δ=T-C≥0（低優(yōu)指標(biāo)），T為試驗(yàn)組均數(shù)的估計(jì)值，C為陽(yáng)性對(duì)照組均數(shù)的估計(jì)值，Z為檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，α為Ⅰ類錯(cuò)誤概率，β為Ⅱ類錯(cuò)誤概率，?為非劣效界值，K為兩組樣本量比例，Nc為對(duì)照組樣本量，K×Nc為試驗(yàn)組樣本量。

2.6 非劣效性界值的確定 非劣效界值（?）是指試驗(yàn)藥物與陽(yáng)性對(duì)照藥物相比在臨床上可接受的最大療效損失，這個(gè)損失的范圍應(yīng)不超過陽(yáng)性藥物相比于安慰劑對(duì)照的臨床獲益，以保證該研究具有足夠的檢驗(yàn)靈敏度[6，9]。針對(duì)許多規(guī)則不明確的非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)缺少基于陽(yáng)性對(duì)照藥物的歷史數(shù)據(jù)而導(dǎo)致?值多具有臨床主觀性的現(xiàn)狀，人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）在臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的選擇和相關(guān)問題中指出，?值的確定取決于統(tǒng)計(jì)推斷和臨床判斷[10]，在設(shè)計(jì)研究方案時(shí)應(yīng)將設(shè)計(jì)良好的歷史陽(yáng)性藥物和安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)列表，整理各資料中率的點(diǎn)估計(jì)值、區(qū)間估計(jì)與樣本量，考察各數(shù)據(jù)來(lái)源及研究背景（時(shí)間、地點(diǎn)、適應(yīng)證等）以及所采用的統(tǒng)計(jì)匯總方法，即所謂的療效一致性[11]。

確定?值的常用方法有點(diǎn)估計(jì)法、固定界值法、綜合法以及德爾菲法。其中固定界值法和綜合法是根據(jù)陽(yáng)性對(duì)照藥物與安慰劑、試驗(yàn)組與陽(yáng)性對(duì)照藥物、臨床上可接受的最大療效損失比例之間的相互關(guān)系來(lái)進(jìn)行的，是目前美國(guó)食品和藥品管理局較為推薦的方法。?值必須在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段就依據(jù)臨床意義、安全評(píng)價(jià)、研究成本和患者接受難易程度等多方面因素來(lái)確定并在試驗(yàn)方案中詳細(xì)闡明制定標(biāo)準(zhǔn)，在揭盲之前允許修改但必須闡述理由，揭盲后則不允許再次修改[12]。

在非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)中，?值不能高于最小臨床意義差異（minimal clinically important difference，MCID）。MCID可以從不同角度進(jìn)行解讀。從醫(yī)師角度分析，是指對(duì)臨床治療有指導(dǎo)意義的最小治療受益；從患者角度分析，是指不同患者在同一時(shí)間點(diǎn)的健康狀況差別。常用計(jì)算方法有效標(biāo)法、分布法、專家意見法和文獻(xiàn)分析法[13]。然而，目前關(guān)于MCID還缺少統(tǒng)一且適用于不同情況的判斷標(biāo)準(zhǔn)，需要由專業(yè)的學(xué)術(shù)委員會(huì)作為橋梁，聯(lián)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)和生物統(tǒng)計(jì)專家共同制定。

2.7 凈獲益程度的計(jì)算方法 非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)開展前，需要先確定既往陽(yáng)性對(duì)照與安慰劑相比的療效差異，即陽(yáng)性對(duì)照藥物療效的凈獲益程度（M）。可以由以下幾種方法獲得M值。①既往非劣效臨床研究：需考慮相似藥物在既往研究中的適應(yīng)證、目標(biāo)人群、主要終點(diǎn)指標(biāo)、環(huán)境條件等與當(dāng)前研究的可比性，在得到比較肯定的結(jié)果以及臨床專家評(píng)估后，方可沿用既往研究中的?值；②既往單項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的優(yōu)效性研究：對(duì)照組療效的變異性需要考慮在內(nèi)，建議選用研究結(jié)果的95%或者更寬的CI下限作為對(duì)照組在既往研究中的療效大小，以此謹(jǐn)慎評(píng)估其在當(dāng)前研究中的療效；③多項(xiàng)既往陽(yáng)性對(duì)照與安慰劑或無(wú)治療相比的研究：需使用meta分析方法估算出陽(yáng)性對(duì)照藥物相對(duì)于安慰劑的療效差異，以及評(píng)估不同研究間的變異性。通過恒定假設(shè)評(píng)估陽(yáng)性對(duì)照藥物在當(dāng)前研究和既往研究中的療效一致性后，經(jīng)過再估算的當(dāng)前研究中對(duì)照組療效的凈獲益程度M值稱為M1[8-9]。而?值，又稱臨床上可接受的最大損失療效（M2），計(jì)算該數(shù)值時(shí)，應(yīng)同時(shí)將M1度量類型和保留陽(yáng)性對(duì)照療效適當(dāng)比例（f）考慮在內(nèi)[14]。當(dāng)M1為絕對(duì)度量時(shí)，M2=（1-f）×M1；若M1是相對(duì)度量，則M2=exp[（1-f）ln（M1）]。在臨床研究中，通常f的取值范圍是0.5～0.8，在心血管藥物的非劣效研究中，f常取值0.5。通常情況下，當(dāng)療效指標(biāo)為低優(yōu)指標(biāo)時(shí)，M1為95%CI上限的倒數(shù)；當(dāng)療效指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo)時(shí)，M1為95%CI下限的倒數(shù)。例如：在通過meta分析對(duì)歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，陽(yáng)性對(duì)照藥物較安慰劑對(duì)照的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（低優(yōu)指標(biāo)）減少40%，此時(shí)安慰劑/陽(yáng)性對(duì)照=1/（1-0.4）=1.67，依據(jù)專家咨詢結(jié)果取M1=1.5<1.67，取f=0.5，則M2=exp[（1-0.5）ln（1.5）]=1.225。

2.8 統(tǒng)計(jì)分析與結(jié)果解讀 非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的有效性檢驗(yàn)需要同時(shí)分析更接近真實(shí)世界的意向性分析集（intention-totreat，ITT）和更接近于理想狀態(tài)的符合方案集（per-protocol sets，PPS）。若兩個(gè)分析集的研究結(jié)論一致，說明研究質(zhì)量控制良好，研究結(jié)果可靠；若兩個(gè)分析集得出的結(jié)論不一致，則應(yīng)進(jìn)一步討論和分析[15]。

非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)中使用的是單側(cè)檢驗(yàn)，需要根據(jù)研究終點(diǎn)事件是高優(yōu)還是低優(yōu)指標(biāo)選擇比較的CI上下限[16]。以主要研究終點(diǎn)（低優(yōu)指標(biāo)）的率比為例，非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)有多種可能結(jié)果（用雙側(cè)95%CI表示）[2，6]：①如果試驗(yàn)組與對(duì)照組的不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的CI完全＜1，則說明該研究結(jié)果為非劣效性或者考慮為優(yōu)效性。②CI范圍跨1，但完全沒有超過預(yù)先設(shè)定好的界值?，則該研究滿足非劣效性的結(jié)論。③CI完全沒有超過預(yù)先設(shè)定好的界值，但CI上下限均＞1，此時(shí)有研究者認(rèn)為可以得出非劣效的結(jié)論，因?yàn)镃I不包含?值滿足非劣效的假設(shè)檢驗(yàn)。但是從CI下限來(lái)看，試驗(yàn)組的療效較陽(yáng)性對(duì)照組差，考慮結(jié)果可能為樣本量不足所致，建議擴(kuò)大樣本來(lái)證實(shí)結(jié)論。④當(dāng)CI包含?值但同時(shí)跨過1時(shí)，表明研究效力不足，只能得到不確定的研究結(jié)論。⑤當(dāng)CI包含?值但整體＞1時(shí)，不同學(xué)者的觀點(diǎn)不一致。有學(xué)者認(rèn)為CI不包含1，且結(jié)果顯示陽(yáng)性對(duì)照組療效更好，可以得出劣效性結(jié)論[2]。但是根據(jù)試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）聲明[17]，此時(shí)因不能確定療效差異是否小于非劣效界值但又＞1，結(jié)論尚不能確定。⑥當(dāng)CI完全在?值右側(cè)時(shí)，表明試驗(yàn)組療效劣于陽(yáng)性對(duì)照組。圖1對(duì)不同結(jié)果進(jìn)行了示例和解讀說明。

圖1 非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)可能出現(xiàn)的結(jié)果及解讀

2.9 報(bào)告規(guī)范 非劣效性和等效性隨機(jī)試驗(yàn)的報(bào)告規(guī)范可參考CONSORT 2010聲明的擴(kuò)展版。該擴(kuò)展版是在2010年CONSORT聲明和2008年CONSORT摘要報(bào)告聲明的基礎(chǔ)上提出的，用于報(bào)告非劣效性和等效性試驗(yàn)的CONSORT清單的更新擴(kuò)展內(nèi)容，并對(duì)與2010年CONSORT清單不同的項(xiàng)目提供了說明性示例和解釋，以提高非劣效性和等效性試驗(yàn)的透明度并規(guī)范其報(bào)告，改善此類試驗(yàn)結(jié)果的可解釋性以及方法和結(jié)論的可重復(fù)性，使讀者能夠評(píng)估其結(jié)果和結(jié)論的可靠程度[17]。

2.10 優(yōu)勢(shì)和局限性 在非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)中，研究終點(diǎn)可以是多種類型的，如二分類變量、有序變量、連續(xù)變量等，這種靈活性有利于非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的廣泛應(yīng)用；另外，非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)是以治療方法和適應(yīng)證為基礎(chǔ)的，在追求試驗(yàn)藥物療效不劣于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)藥物的同時(shí)，注重探索其在療效之外的優(yōu)點(diǎn)，比安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)更具有倫理價(jià)值。

非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的局限性：非劣效性設(shè)計(jì)所參考的陽(yáng)性對(duì)照藥物歷史研究中，對(duì)照組并不總是理想的安慰劑對(duì)照，致使恒定假設(shè)難以驗(yàn)證，檢測(cè)靈敏度難以保證[9]；結(jié)果解釋的復(fù)雜性會(huì)增加臨床研究各相關(guān)方對(duì)此類研究方法概念、設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)方法的理解難度；?值過大以及陽(yáng)性對(duì)照藥物相對(duì)于安慰劑的歷史數(shù)據(jù)存在發(fā)表偏倚、統(tǒng)計(jì)顯著性偏倚及選擇偏倚等缺陷，以及生物本身的進(jìn)化過程都將提高生物爬行現(xiàn)象風(fēng)險(xiǎn)（生物爬行現(xiàn)象是指在連續(xù)應(yīng)用非劣效試驗(yàn)進(jìn)行藥物或器械注冊(cè)申報(bào)時(shí)，上一代非劣效試驗(yàn)的試驗(yàn)藥物或器械在下一代非劣效試驗(yàn)中被作為陽(yáng)性對(duì)照，經(jīng)過多代試驗(yàn)后，試驗(yàn)藥療效可能逐漸接近安慰劑的現(xiàn)象）[18]。

3 非劣效性設(shè)計(jì)與等效性及優(yōu)效性設(shè)計(jì)的比較

非劣效性、等效性和優(yōu)效性設(shè)計(jì)在適用場(chǎng)景、前提假設(shè)與研究目的、對(duì)照選擇、研究終點(diǎn)、樣本量計(jì)算、分析人群方面均有不同程度的差異，三者都有各自的優(yōu)勢(shì)和局限性。臨床研究者需要根據(jù)研究目的選擇合適的研究設(shè)計(jì)方法。這3種研究設(shè)計(jì)的特點(diǎn)比較見表1。

表1 非劣效性設(shè)計(jì)、等效性設(shè)計(jì)及優(yōu)效性設(shè)計(jì)的比較

4 案例解讀

4.1 案例1：TRACE-2試驗(yàn)——一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法、隨機(jī)對(duì)照、非劣效設(shè)計(jì)試驗(yàn) 在缺血性腦血管病再灌注的臨床治療中，阿替普酶靜脈溶栓是唯一具有確切循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的靜脈溶栓藥物，但在臨床中，阿替普酶溶栓后血管再通率和患者預(yù)后效果并不理想；另外，該藥必須使用輸液泵進(jìn)行操作，不夠便捷。上述問題促使研究者開始尋找替代藥物，其中替奈普酶是目前熱門的候選藥物之一。

由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授牽頭完成的替奈普酶再灌注治療急性缺血性腦血管病事件Ⅱ（tenecteplase reperfusion therapy in acute ischemic cerebrovascular event Ⅱ，TRACE Ⅱ）研究首次在亞洲急性缺血性腦血管病患者群體中進(jìn)行了替奈普酶與阿替普酶的對(duì)比分析[19]。該研究共納入來(lái)自中國(guó)53個(gè)研究中心的1430例發(fā)病4.5 h內(nèi)、NIHSS評(píng)分5～25分的缺血性卒中患者，按照1∶1的比例隨機(jī)接受替奈普酶（0.25 mg/kg，最大劑量25 mg）或阿替普酶（0.9 mg/kg，最大劑量90 mg）治療，研究的主要終點(diǎn)和主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為90 d mRS評(píng)分（0～1分為功能結(jié)局良好）。在這項(xiàng)非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)中，研究者依據(jù)既往同樣以良好功能結(jié)局為主要終點(diǎn)的阿替普酶與安慰劑藥效對(duì)比的歷史數(shù)據(jù)，經(jīng)過專家評(píng)估后確定陽(yáng)性對(duì)照藥物相比于安慰劑發(fā)生結(jié)局事件的RR為1.24，95%CI為1.14～1.36，主要研究終點(diǎn)屬于高優(yōu)指標(biāo)，M1取CI下限的倒數(shù)，保留陽(yáng)性對(duì)照療效比例f取0.5，通過公式計(jì)算得到?值=exp[（1-0.5）×ln（1/1.14）]=0.937。最終在有效性評(píng)估中，替奈普酶組705例中的439例（62%）患者和阿替普酶組696例中的405例（58%）患者達(dá)到主要終點(diǎn)（RR1.07，95%CI0.98～1.16）。鑒于?值低于RR的95%CI下限，該研究最終得到替奈普酶非劣效于阿替普酶并且安全性良好的結(jié)論。結(jié)合替奈普酶具有一次性給藥、快速給藥的便利優(yōu)勢(shì)和良好的患者接受程度，研究結(jié)果為急性缺血性卒中患者的溶栓藥物選擇提供了嶄新的“中國(guó)思路”。

4.2 案例2：INSURE研究—— 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、非劣效性試驗(yàn) 在臨床實(shí)踐中，依據(jù)指南推薦使用阿司匹林對(duì)中重度缺血性卒中患者進(jìn)行二級(jí)卒中預(yù)防時(shí)，其帶來(lái)的胃腸道反應(yīng)和出血是不可忽視的問題，因此各國(guó)學(xué)者都在尋找其他可替代阿司匹林的二級(jí)卒中預(yù)防藥物。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授牽頭的多中心臨床試驗(yàn)——吲哚布芬對(duì)比阿司匹林治療急性缺血性卒中（indobufen versus aspirin in acute ischemic stroke，INSURE）研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、非劣效性試驗(yàn)，目的是探討吲哚布芬降低中重度缺血性卒中患者90 d新發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)是否非劣效于阿司匹林[20]。這項(xiàng)研究涉及中國(guó)163家醫(yī)院，共納入5438例發(fā)病72 h內(nèi)的急性中重度缺血性卒中（NIHSS評(píng)分4～18分）成年患者。將受試者按照1∶1的比例隨機(jī)分到吲哚布芬組（100 mg，2次/日）和阿司匹林組（100 mg，1次/日），治療時(shí)間為90 d。主要療效指標(biāo)為90 d內(nèi)新發(fā)卒中，主要安全性終點(diǎn)為根據(jù)鏈激酶和t-PA在冠狀動(dòng)脈閉塞全球應(yīng)用（global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries，GUSTO）研究定義的90 d內(nèi)中度或重度出血。該研究預(yù)先設(shè)定的非劣效性界值為1.25，而主要研究結(jié)果使用HR的95%CI的單側(cè)上限是否大于非劣效界值來(lái)評(píng)估吲哚布芬對(duì)比阿司匹林的非劣效性。在最終的分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，90 d內(nèi)吲哚布芬組和阿司匹林組分別有213例（7.9%）和175例（6.4%）患者新發(fā)缺血性或出血性卒中（HR1.23，95%CI1.01～1.50），CI上限大于非劣效性界值1.25，非劣效性P=0.44。

應(yīng)該正確看待INSURE研究未取得非劣效結(jié)論的結(jié)果。首先，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上非劣效和劣效的界限定義并不統(tǒng)一，未達(dá)到非劣效并不意味著是劣效[17]，未達(dá)到非劣效與劣效不能混為一談。其次，在INSURE研究中主要終點(diǎn)指標(biāo)HR的CI下限（1.01）＞1，是否可以肯定地認(rèn)為吲哚布芬劣效于阿司匹林呢？關(guān)于這一點(diǎn)，目前是有一定爭(zhēng)議的。有學(xué)者認(rèn)為這種情況下可以直接得出劣效的結(jié)論，但也有學(xué)者認(rèn)為，根據(jù)CONSORT聲明中的解釋[17]，這種情況并不能得到確定性的結(jié)論，即不能肯定地認(rèn)為在中重度卒中二級(jí)預(yù)防中吲哚布芬劣效于阿司匹林。

非劣效性設(shè)計(jì)方法是建立在試驗(yàn)藥物和陽(yáng)性藥物比較結(jié)果假設(shè)基礎(chǔ)上的一種研究方法，尤其是當(dāng)臨床試驗(yàn)結(jié)果在差異性檢驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，研究者可以考慮非劣效性設(shè)計(jì)方法來(lái)探索新的治療手段的其他優(yōu)點(diǎn)。在考慮應(yīng)用非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，科研工作者需要遵守保持此類設(shè)計(jì)方法有效性的基本原則，進(jìn)而應(yīng)用設(shè)計(jì)良好的非劣效性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)來(lái)探尋具有臨床價(jià)值的創(chuàng)新性替代方案。