張學(xué)麗，白燕青

（寧城縣中醫(yī)蒙醫(yī)醫(yī)院腦病一科，內(nèi)蒙古 赤峰 024200）

老年性癡呆是一種以記憶力進行性衰退逐漸發(fā)展為高級認知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年人常見疾病之一，且隨著人口老齡化進程加快，其發(fā)病率逐年增高，嚴重危害老年人的身心健康。由于該病具有起病隱匿、早期診斷難度大、病情變化多樣且較難逆轉(zhuǎn)、致殘率高、開支大等特點，其防治已成為臨床亟待研究和解決的課題[1]。目前，老年性癡呆的病因及發(fā)病機制尚未完全明確，臨床中尚無針對該病的特效藥或療法，現(xiàn)有治療藥物（如膽堿酶抑制劑、抗谷氨酸能藥物、鈣通道阻滯劑、促神經(jīng)細胞代謝劑等）側(cè)重于改善臨床癥狀、延緩病情進展，但無法阻止病情發(fā)展，且存在價格較高、不良反應(yīng)多等弊端[2]。而近年來，中醫(yī)中藥以多成分-多靶點-多途徑的作用特點，在老年性癡呆防治中的優(yōu)勢逐漸凸顯，成為臨床研究的熱點[3]。在此背景下，本研究探討了戟天健腦方聯(lián)合尼麥角林對老年性癡呆患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）及炎性因子水平的影響，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年12 月—2021 年12 月收治的老年性癡呆患者150 例作為研究對象，根據(jù)治療方法不同分為對照組和聯(lián)合組，每組75 例。對照組男40 例，女35 例；年齡61～82 歲，平均年齡（71.27±7.79）歲；病程0.5～5 年，平均病程（2.39±1.04）年；文化程度：文盲6 例，小學(xué)25 例，中學(xué)（包括高職、中專）34 例，大專及以上10 例。聯(lián)合組男39 例，女36 例；年齡63～81 歲，平均年齡（70.95±8.04）歲；病程7個月～5 年，平均病程（2.41±1.12）年；文化程度：文盲7 例，小學(xué)26 例，中學(xué)（包括高職、中專）33 例，大專及以上9 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：經(jīng)臨床表現(xiàn)、簡易智能狀態(tài)檢查（Mini-mental State Examination，MMSE）、神 經(jīng) 系統(tǒng)及頭顱影像檢查等確診的老年性癡呆患者；年齡≥55 歲；對研究人員的觀察和評價有良好的依從性。排除標準：良性老年遺忘、老年血管性癡呆或其他原因造成的癡呆；合并嚴重影響認知功能的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森、抑郁癥、癲癇等；嚴重的心、腎、肝、內(nèi)分泌等疾病以及嚴重聽力、視力障礙患者；吸毒、酗酒及藥物濫用等干擾認知功能評價者；入組前已接受膽堿酶抑制劑或其他益智藥物治療；過敏體質(zhì)或已知對本研究藥物過敏；伴有消化不良、胃潰瘍等影響療效判定者。

1.3 方法

兩組患者入院后均給予常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組予以尼麥角林（海南贊邦制藥有限公司，國藥準字H10980103，規(guī)格：10 mg）口服治療，20 mg/次，3 次/d；聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上加服戟天健腦顆粒（中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院藥劑科生產(chǎn)，規(guī)格：9 g），1 袋/次，2 次/d。兩組均以4 周為1 療程，治療3 個療程。

1.4 觀察指標

①認知功能：分別于治療前后應(yīng)用MMSE 量表對兩組患者進行認知功能檢測，該量表包含定向力、記憶力、注意力、圖形描述、閱讀理解等10 大方面30 個項目，答對一項計1 分，共30 分，得分越高表示認知功能越好。②日常生活能力（Activity of daily living，ADL）：采用ADL 量表，包括進餐、洗浴、修飾（包括洗臉、刷牙、刮臉、梳頭等）、穿衣（包括穿脫衣服、鞋襪、系鞋帶、扣扣子、拉拉鏈等）、如廁等10 項內(nèi)容，總分100 分，得分越高表示ADL越好。③血清學(xué)指標：分別于治療前后抽取兩組患者晨起空腹外周靜脈血，室溫靜置60 min，3000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢 測 血 清BDNF、Lp-PLA2 及白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor - α，TNF-α）和C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎性因子水平。④統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定

①臨床控制：癥狀及體征完全消失，患者神志清晰、定向準確、回答問題正確，生活可以進行自理，恢復(fù)一般社會活動；②顯效：癥狀基本消失，定向基本健全，回答問題基本正確，簡單生活可以進行自理，反應(yīng)一般；③有效：癥狀及體征發(fā)生改善，可回答簡單問題，但反應(yīng)遲鈍，生活基本可以進行自理；④無效：改善未達上述標準，或無改善，甚至繼續(xù)發(fā)展。臨床控制+顯效+有效=總有效率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組認知功能及日常生活能力比較

兩組治療后MMSE 和ADL 量表得分高于治療前，且聯(lián)合組高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組MMSE 和ADL 量表得分比較[（±s），分]

表1 兩組MMSE 和ADL 量表得分比較[（±s），分]

注：與同組治療前比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) MMSE 量表 ADL 量表治療前 治療后 治療前 治療后對照組 75 16.87±3.11 20.04±2.96△ 30.13±7.02 38.24±8.36△聯(lián)合組 75 16.91±3.05 22.85±3.22△ 29.79±6.68 43.16±9.07△t 值 0.080 5.564 0.034 3.454 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組血清學(xué)指標比較

治療后，聯(lián)合組血清BDNF 高于對照組，Lp-PLA2、IL-6、IL-1β、TNF-α 和CRP 低 于 對 照 組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清學(xué)指標比較（±s）

表2 兩組血清學(xué)指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) BDNF（ng/ml）Lp-PLA2（μg/L）IL-6（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 75 13.04±2.58 15.92±2.46 70.38±6.65 61.49±5.83△ 27.62±11.17 22.71±8.96△聯(lián)合組 75 12.97±2.63 18.34±2.29 70.29±7.18 53.60±4.22△ 28.15±12.03 16.67±6.52△t 值 0.165 6.236 0.080 9.494 0.279 4.720 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) IL-1β（ng/L）TNF-α（ng/L）CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 75 26.27±4.28 20.94±3.06△ 48.54±7.95 44.38±6.24△ 6.79±1.31 6.03±0.92△聯(lián)合組 75 26.29±4.40 17.65±2.91△ 48.63±8.07 41.15±5.53△ 6.82±1.29 5.54±0.77△t 值 0.028 6.747 0.069 3.355 0.141 3.537 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，對照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)（包括腹脹、腹瀉、惡心等）5 例，失眠、頭暈3 例，總發(fā)生率為10.67%（8/75）；聯(lián)合組發(fā)生胃腸道反應(yīng)4 例，頭暈1 例，興奮1 例，總發(fā)生率為8.00%（6/75）。所有不良反應(yīng)均為輕癥，未進行干預(yù)，繼續(xù)服藥，后期癥狀自行消失。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.315，P＞0.05）。

3 討論

3.1 可提高患者認知功能及日常生活能力

兩組治療后MMSE 和ADL 量表得分高于治療前，且聯(lián)合組高于對照組（P＜0.05），提示聯(lián)合戟天健腦方能有效改善老年性癡呆患者的認知功能及生活能力。分析可知：老年性癡呆是老年人常見且多發(fā)的器質(zhì)性精神障礙之一，該病主要表現(xiàn)為持久性的智力減退，如計算力、抽象思維能力等退化，出現(xiàn)行為和情感異常（如神情淡漠、抑郁、狂躁、少語等），最后喪失獨立生活能力和工作能力，嚴重影響患者自身健康[4]。尼麥角林是腦循環(huán)促進劑，可擴張血管、增加腦血流量、加強腦細胞的新陳代謝，并能促進神經(jīng)傳遞物質(zhì)多巴胺的替換，刺激神經(jīng)傳導(dǎo)，并能改善學(xué)習(xí)、記憶能力[5]。老年性癡呆是一種全身性疾病，單一西藥治療無法達到標本兼治的目的，而聯(lián)合用藥可發(fā)揮相互促進、標本兼治的作用，更利于癥狀改善。戟天健腦方方劑中的山茱萸多糖對于改善學(xué)習(xí)記憶能力具有積極作用，紅景天素具有益智、增強記憶等作用，且該方劑可通過減輕海馬CAI 區(qū)神經(jīng)元損傷，減輕海馬組織炎性反應(yīng)程度等機制發(fā)揮保護海馬神經(jīng)元，提高學(xué)習(xí)記憶能力[6]。

3.2 可改善患者相關(guān)血清指標表達水平

治療后，聯(lián)合組血清BDNF 高于對照組，Lp-PLA2、IL-6、IL-1β、TNF-α 和CRP 低 于 對 照 組（P＜0.05），提示聯(lián)合戟天健腦方可降低老年性癡呆患者血清Lp-PLA2、IL-6、IL-1β、TNF-α 和CRP 的表達水平，提高血清BDNF 的表達。分析可知：炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致老年性癡呆發(fā)生發(fā)展的重要機制之一，IL-6、IL-1β、TNF-α 及CRP 等炎性因子引起的炎癥反應(yīng)都能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷而誘發(fā)癡呆。此外，炎癥因子還可作用于海馬神經(jīng)元，抑制海馬神經(jīng)生成，加速疾病進展。Lp-PLA2 是磷脂酶A2 超家族的重要成員之一，其活性成分包括組氨酸、絲氨酸、天冬氨酸等，能使氧化磷脂水解，促進TNF-α、IL-6 等炎癥因子釋放，進而促進癡呆發(fā)生[7]。BDNF 是一種蛋白質(zhì)，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，其在神經(jīng)細胞的存活以及修復(fù)、突觸可塑性、神經(jīng)細胞發(fā)生發(fā)展等方面優(yōu)勢顯著，當(dāng)BDNF 分泌不足時可能會造成神經(jīng)凋亡或萎縮，BDNF 下降是老年性癡呆早期重要的致病因素。本研究應(yīng)用尼麥角林聯(lián)合戟天健腦方，其中尼麥角林是一種麥角生物堿，可通過阻滯人體內(nèi)α 受體及擴張血管，改善人體血液微循環(huán)，增加腦部血流灌注，改善神經(jīng)細胞損傷程度，降低炎癥因子的表達[8]。戟天健腦方中山茱萸可抗菌消炎，遠志可消腫消炎等，全方諸藥合用可改善患者腦損傷，并降低炎性因子的表達[6]。二者聯(lián)合用藥，可顯著降低患者炎性因子，進而有利于患者的恢復(fù)。

3.3 可提高患者臨床療效

聯(lián)合組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），提示聯(lián)用戟天健腦方能夠提高尼麥角林治療老年性癡呆的臨床效果。分析可知：老年性癡呆會增寬腦部溝回，彌漫性萎縮皮質(zhì)，從而擴大腦室，減少神經(jīng)元，導(dǎo)致Ach 水平降低。因此，通過膽堿能藥物能夠提高Ach 水平，進而發(fā)揮治療老年性癡呆的效果。尼麥角林可阻斷α 受體、擴張血管，對于腦細胞能量新陳代謝具有加強作用，促進神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)化而增強神經(jīng)傳導(dǎo)，加強腦部蛋白質(zhì)生物合成，改善腦功能；還可通過抑制神經(jīng)元突觸的乙酰膽堿酯酶（AChE）活性，提高紋狀體和大腦皮質(zhì)Ach 水平，改善機體認知功能[9]。中醫(yī)理論認為，老年性癡呆屬“健忘”“郁證”等范疇，病位在腦，病機以虛為本，以實為標；當(dāng)腎精虧虛、瘀血內(nèi)阻、痰濁內(nèi)停時會導(dǎo)致血運不暢、血行受阻，則腦髓失養(yǎng)，腦海空虛，精氣虧損，蒙阻腦竅，擾亂神明，繼而引發(fā)反應(yīng)遲鈍，失眠健忘，智力減退，最終發(fā)展為癡呆。因此，中藥治療該病時應(yīng)以補腎益氣、解毒通絡(luò)、養(yǎng)精健腦等為基本原則[10]。本研究所用戟天健腦方中，巴戟天補腎填精、益髓健腦，山茱萸滋肝補腎、固腎澀精；二者相配陰陽互生、益腎健腦，共為君藥；茯苓利水滲濕、健脾寧心，遠志安神益智、祛痰、消腫；良藥相輔相成，使痰消而神清，共為臣藥；佐以紅景天益氣活血、解毒健腦，使補而不滯、痰化而不生瘀化毒，并助諸藥養(yǎng)心益智。全方共奏補腎化痰、安神益智、活血祛瘀之效[6]。因此二者聯(lián)合用藥，可提高治療有效率。

3.4 具有較高的安全性

本研究中聯(lián)合組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，提示在尼麥角林基礎(chǔ)上聯(lián)合戟天健腦方并未增加不良反應(yīng)，具有較高的安全性。分析可知：尼麥角林是一種麥角生物堿，其用藥安全性較高。而戟天健腦方是中藥湯劑，不良反應(yīng)更少，因此二者合用，在改善患者認知功能等的同時，對患者機體損傷較小。

綜上所述，戟天健腦方聯(lián)合尼麥角林治療老年性癡呆療效肯定，可增加血清BDNF 水平、降低Lp-PLA2 及炎性因子水平，改善認知功能及ADL，安全性良好。但仍存在一定不足，如樣本量較少等，因此確切結(jié)論還需進一步研究證實。