石洪晨，李清，付文亭

（山東健康集團棗莊中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 棗莊 277500）

腦梗死又稱缺血性卒中，因局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙而導(dǎo)致的腦組織缺血缺氧病變壞死，進而產(chǎn)生臨床上對應(yīng)的神經(jīng)功能缺失。腦梗死已經(jīng)成為威脅人類生命健康的重要疾病，復(fù)發(fā)率較高[1]。阿司匹林是臨床上常用的抗血小板聚集的藥物，在腦梗死二級預(yù)防中占重要地位，但部分腦梗死患者長期規(guī)律服用阿司匹林仍會復(fù)發(fā)，療效存在個體差異，部分患者服用過程中會出現(xiàn)阿司匹林抵抗，這是由多種因素共同導(dǎo)致的，基因多態(tài)性是最重要的原因之一[2]。有研究表明[3]，血小板內(nèi)皮聚集受體1（PEAR 1）基因多態(tài)性可能影響阿司匹林療效。血小板內(nèi)皮聚集受體1 參與誘導(dǎo)血小板激活過程，PEAR 1 基因變異會影響血小板的聚集功能[4]，可能導(dǎo)致阿司匹林抵抗。本研究通過檢測PEAR 1 基因多態(tài)性，探討其與長期服用阿司匹林腦梗死復(fù)發(fā)的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年3 月—8 月我院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的長期服用阿司匹林的初發(fā)腦梗死患者297 例，女性99 人，男性199 人，年齡47～89 歲，平均年齡（67.58±13.52）歲。納入標準：①初發(fā)型腦梗死；②進行過PEAR 1 基因多態(tài)性檢測；③患者臨床資料齊全。排除標準：①心源性腦梗死；②合并心房纖顫；③合并凝血功能障礙；④合并顱內(nèi)感染；⑤合并短暫性腦缺血。該研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，且患者簽署知情同意書。

1.2 方法

收集患者一般資料，包括性別、年齡、煙酒史、高血壓史、糖尿病史等及PEAR 1 基因多態(tài)性檢測結(jié)果。PEAR 1 基因檢測：使用一次性EDTA 抗凝管采血2～3 ml，采用西安天隆科技有限公司測序反應(yīng)通用試劑盒對PEAR 1 基因多態(tài)性進行檢測。根據(jù)腦梗死是否為復(fù)發(fā)將患者分為復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析；用Hardy-Weinberg 遺傳平衡規(guī)律檢驗人群的分布特征。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦梗死復(fù)發(fā)的單因素分析

297 例初發(fā)腦梗死患者中有145 例患者復(fù)發(fā)，發(fā)生率為48.82%。腦梗死復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組男性比例、高血壓比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而兩組年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、PEAR 1基因變異占比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 腦梗死復(fù)發(fā)的單因素分析[n（%），（±s）]

表1 腦梗死復(fù)發(fā)的單因素分析[n（%），（±s）]

項目 復(fù)發(fā)組（n=145）無復(fù)發(fā)組（n=151）χ2/t 值 P 值年齡 65.25±23.74 54.52±26.48 3.666 0.031性別（男）96（66.21）99（65.56）0.014 0.907高血壓 95（6.51）98（64.90）0.012 0.911糖尿病 96（66.21）75（49.67）8.293 0.004吸煙 92（63.45）71（47.02）8.068 0.005飲酒 103（71.03）79（52.32）10.942 0.001 PEAR 1 基因變異 83（57.24）57（37.75）11.276 0.001

2.2 腦梗死復(fù)發(fā)的多因素分析

以腦梗死復(fù)發(fā)與否為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標作為自變量納入Logistic 回歸模型，調(diào)整年齡、吸煙、糖尿病、PEAR 1基因變異等混雜因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEAR 1基因變異是腦梗死復(fù)發(fā)的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 腦梗死復(fù)發(fā)的多因素分析

2.3 兩組PEAR 1 基因多態(tài)性分布情況比較

297 例患者PEAR 1 基因檢出野生型GG、雜合突變型GA、純合突變型AA 三種基因型，其中GG型占39.4%，GA 型占51.8%，AA 型占8.8%。腦梗死復(fù)發(fā)組野生GG 基因頻率低于無復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；復(fù)發(fā)組純合突變AA 型基因頻率高于無復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組PEAR 1基因型頻率分布[n（%）]

3 討論

3.1 長期服用阿司匹林腦梗死患者復(fù)發(fā)腦梗死的單因素分析

本研究通過對腦梗死患者長期服用阿司匹林復(fù)發(fā)因素進行單因素分析，結(jié)果顯示腦梗死復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組男性、高血壓比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而兩組年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、PEAR 1基因變異占比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明年齡大、有吸煙和飲酒習(xí)慣及患有糖尿病和PEAR 1 基因變異可能會增加長期服用阿司匹林腦梗死患者的復(fù)發(fā)率。究其原因，阿司匹林抗血小板作用雖然在心血管疾病的預(yù)防及治療當中發(fā)揮著重要作用，但其療效依然存在個體差異性，有研究顯示[5]，有5.5%～60%規(guī)律服用阿司匹林的患者仍然經(jīng)歷腦梗死的復(fù)發(fā)情況，而其原因可能與老年人機體免疫及代謝功能均較差，加之吸煙和飲酒會損害血管內(nèi)膜，引起血管收縮，使得管腔變窄，易引起血管堵塞；血管糖尿病患者血液黏稠度較高，容易附著于血管壁，造成動脈硬化或動脈炎，其次該病會造成脂肪代謝功能障礙，加重動脈硬化[6]；血小板內(nèi)皮聚集體1（platelet endothelialaggregationreceptor 1，PEAR 1）是一種1型細胞表面受體，其基因由23 個外顯子和22 個內(nèi)含子組成，在血小板和內(nèi)皮細胞以及其他細胞類型中高度表達，可以參與并影響血小板的活化和聚集，在血栓的形成中起到重要作用[7]。

3.2 長期服用阿司匹林腦梗死患者復(fù)發(fā)腦梗死的多因素分析

本研究通過對腦梗死患者長期服用阿司匹林復(fù)發(fā)因素進行多因素分析，結(jié)果顯示PEAR 1基因變異是腦梗死復(fù)發(fā)的影響因素（OR=5.188，95%CI=2.383～8.721，P=0.012），說明PEAR 1 基因?qū)C體的血小板活化及聚集產(chǎn)生一定的影響。原因分析：阿司匹林對血管性疾病患者的作用機制是通過抑制血小板內(nèi)環(huán)氧合酶，達到抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的目的，進而抑制血栓素A2，阻止血小板的聚集。在這整個過程中，與阿司匹林代謝以及與血小板激活相關(guān)的基因均能對阿司匹林抗血小板作用進行抵抗，而PEAR 1 則為其中的一種，其具有激活血小板、降低血小板祖細胞增殖，進而影響血小板聚集反應(yīng)功能，與冠心病、腦梗死等血管病密切相關(guān)[8]。

3.3 長期服用阿司匹林腦梗死患者PEAR1 基因多態(tài)性分布情況

本研究中297 例患者PEAR 1 基因檢出野生型GG、雜合突變型GA、純合突變型AA 三種基因型，其中GG 型占39.4%，GA 型占51.8%，AA 型占8.8%。腦梗死復(fù)發(fā)組野生GG 基因頻率低于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；復(fù)發(fā)組純合突變AA 型基因頻率高于無復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明野生型GG 患者對阿司匹林抗血小板聚集敏感，AA 基因型患者不敏感，原因可能與PEAR 1 基因多態(tài)性對阿司匹林抵抗有關(guān)，比如rs12041331 可以對PEAR 1 進行修飾，當其在內(nèi)含子1 的增強區(qū)域中去除一個胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸位點，在此位點上，相對于A 等位基因而言，G 等位基因更容易與核蛋白結(jié)合，其可能是通過調(diào)節(jié)PEAR 1 蛋白表達與血小板聚集增加有關(guān)[9]。

綜上所述，PEAR 1 的基因多態(tài)性與服用阿司匹林腦梗死復(fù)發(fā)密切相關(guān)，即PEAR 1 基因純合突變增加腦梗死復(fù)發(fā)的風險。