陳炳峰，胡懷陽

（惠安縣醫(yī)院感染科，福建 惠安 362100）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B）簡(jiǎn)稱慢性乙肝，是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持續(xù)感染導(dǎo)致的慢性肝臟疾病，是病毒性肝炎中危害最嚴(yán)重與發(fā)病人數(shù)最高的類型，也是我國(guó)乃至全世界的一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1]。慢性乙型肝炎在發(fā)病早期無明顯臨床癥狀，隨著病情的進(jìn)展，很多患者可出現(xiàn)肝區(qū)不適、乏力、頭暈等癥狀，甚或出現(xiàn)肝衰竭、肝癌等危及患者生命健康[2]。當(dāng)前治療慢性乙型肝炎的藥物較多，包括干擾素、核苷類似物等，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（Tenofovir disoproxil fumarate tablets，TDF）為無環(huán)5′-單磷酸腺苷類似物，其主要活性成分為替諾福韋二磷酸，替諾福韋二磷酸可與5′-三磷酸腺苷類似物競(jìng)爭(zhēng)，抑制乙肝病毒復(fù)制，阻斷乙肝病毒DNA 鏈延長(zhǎng)，降低機(jī)體內(nèi)病毒含量[3]。但富馬酸替諾福韋二吡呋酯片仍不能清除乙型肝炎病毒，并且治療療程較為漫長(zhǎng)，而在長(zhǎng)期的治療過程中容易出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，比如瘙癢、胃腸道反應(yīng)、頭痛、失眠等，降低患者的生活質(zhì)量[4]。本研究主要分析慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的不良反應(yīng)，并分析其相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021 年1 月—12 月我院診治的96例慢性乙型肝炎患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；病程大于3 年；具有富馬酸替諾福韋二吡呋酯片使用指征；無肝硬化與肝癌發(fā)生。排除標(biāo)準(zhǔn)：拒絕參與者；孕婦及哺乳期婦女；存在精神疾病、意識(shí)障礙、視聽障礙等患者；酒精性肝病者；合并丙型或丁型肝炎感染患者；對(duì)本次研究藥物過敏者。本研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

記錄所有患者的一般資料，包括Child-Pugh評(píng)分、性別、年齡、婚姻、受教育年限、病程、心理狀況、血清指標(biāo)。采用焦慮自評(píng)量表（SAS）和抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)定患者的心理狀況，每個(gè)量表都有20個(gè)項(xiàng)目，分為1～4 級(jí)評(píng)分，≥50 分代表有焦慮與抑郁情況存在。血清指標(biāo)：于治療前、治療3 個(gè)月后抽取患者的空腹肘靜脈血3ml 左右，促凝1.5 h 后，以3000 r/min 離心15 min，取上層血清保存在-80.0℃冰箱；采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）變化；采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清乙型肝炎E 抗原（HBeAg）水平，采用聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)定HBV-DNA 水平。根據(jù)患者治療3 個(gè)月期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況（包括瘙癢、胃腸道反應(yīng)、頭痛、失眠等）將患者分為不良反應(yīng)組和非不良反應(yīng)組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman 分析，影響因素分析采用Logistic 回歸模型，所有P值均表示雙側(cè)概率，檢驗(yàn)水準(zhǔn)=0.05。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)的單因素分析

96 例在治療3 個(gè)月期間發(fā)生不良反應(yīng)9 例（不良反應(yīng)組），占比9.4%，其中瘙癢3 例、胃腸道反應(yīng)3 例、頭痛2 例、失眠1 例。兩組年齡、病程、Child-Pugh 評(píng)分、焦慮SAS 評(píng)分、抑郁SDS 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組性別、婚姻狀況、受教育年限、年齡、病程、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乙型肝炎E 抗原及HBV-DNA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 不良反應(yīng)的單因素分析[（±s），n]

表1 不良反應(yīng)的單因素分析[（±s），n]

項(xiàng)目 不良反應(yīng)組（n=9）非不良反應(yīng)組（n=87） χ2/t 值 P 值性別男45 0.048 0.827女4 42 5婚姻狀況已婚 5 54 0.269 0.874未婚 3 27其他 1 6受教育年限（年）16.45±2.19 16.97±2.22 0.670 0.504年齡（歲）60.48±5.55 50.78±6.99 4.027 0.000病程（年）6.78±0.45 3.92±0.53 15.598 0.000 Child-Pugh 評(píng)分（分）10.24±0.45 8.98±0.67 5.501 0.000 SAS 評(píng)分（分）52.44±3.38 43.20±3.33 7.914 0.000 SDS 評(píng)分（分）51.39±2.58 44.48±3.36 5.979 0.000丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（U/L）54.44±3.35 53.44±3.27 0.872 0.385總膽紅素（μmol/L）43.55±3.58 42.55±3.64 0.786 0.434天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（U/L）52.33±4.69 51.33±4.43 0.641 0.523乙型肝炎E 抗原（lgIU/ml）2.28±0.22 2.20±0.17 1.307 0.194 HBV-DNA（lgIU/ml）4.92±0.85 4.88±0.81 0.140 0.889

2.2 不良反應(yīng)的多因素分析

以不良反應(yīng)的發(fā)生作為因變量，以年齡、病程、Child-Pugh 評(píng)分、焦慮SAS 評(píng)分、抑郁SDS 評(píng)分等作為自變量，Logistic 回歸模型顯示年齡、病程、Child-Pugh 評(píng)分、焦慮SAS 評(píng)分、抑郁SDS 評(píng)分等都為導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片發(fā)生不良反應(yīng)的重要因素（P＜0.05），見表2。

表2 不良反應(yīng)的多因素分析

2.3 不良反應(yīng)的相關(guān)性分析

Spearman 分析顯示，不良反應(yīng)與年齡、病程、Child-Pugh 評(píng)分、焦慮SAS 評(píng)分、抑郁SDS 評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 不良反應(yīng)的相關(guān)性分析

3 討論

3.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

本研究結(jié)果顯示，96 例在治療3 個(gè)月期間發(fā)生不良反應(yīng)9 例，占比9.4%，其中瘙癢3 例、胃腸道反應(yīng)3 例、頭痛2 例、失眠1 例，表明慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片具有一定的不良反應(yīng)。分析可知，作為一線治療藥物，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片有較強(qiáng)的抗病毒作用，也有很好的高耐藥基因保障性，可減少肝細(xì)胞膜上靶抗原表達(dá)及肝細(xì)胞間病毒的相互傳播，進(jìn)而降低對(duì)肝臟的損傷。但在長(zhǎng)期使用過程中易出現(xiàn)不良反應(yīng)，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)輕度或中度的胃腸道不適，主要表現(xiàn)為胃腸脹氣、惡心嘔吐、腹瀉等[6]。同時(shí)，很多患者在長(zhǎng)期服藥過程伴隨有肝功能異常，甚或出現(xiàn)肌酐升高、乳酸性酸中毒等。罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全，低磷性骨病[7]。

3.2 不良反應(yīng)發(fā)生因素分析

本研究結(jié)果顯示，兩組年齡、病程、Child-Pugh評(píng)分、焦慮SAS 評(píng)分、抑郁SDS 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Logistic 回歸模型顯示，年齡、病程、Child-Pugh 評(píng)分、焦慮SAS 評(píng)分、抑郁SDS評(píng)分為導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片發(fā)生不良反應(yīng)的重要因素（P＜0.05）；Spearman 分析顯示，不良反應(yīng)與年齡、病程、Child-Pugh 評(píng)分、焦慮SAS 評(píng)分、抑郁SDS 評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）。分析可知：年齡越大與病程越長(zhǎng)的慢性乙型肝炎患者，由于伴隨有各種基礎(chǔ)疾病，在使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片過程中容易發(fā)生不良反應(yīng)。同時(shí)，Child-Pugh 評(píng)分越高的患者，病情相對(duì)更重，免疫功能較差，也容易發(fā)生不良反應(yīng)。另外，很多患者由于對(duì)疾病過分擔(dān)心，存在怕喪失勞動(dòng)力、怕傳染給他人、怕病治不好等疑慮，往往承擔(dān)著巨大的心理壓力，使得心理長(zhǎng)期處于焦慮與抑郁狀況，在一定情況下存在有意遮掩治療的行為，使得遵醫(yī)依從性下降，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。因此，以上因素存在顯著性差異。在預(yù)防不良反應(yīng)的措施上，需要積極減輕患者在長(zhǎng)期服藥過程中的焦慮與抑郁程度，提高健康行為的依從性及對(duì)慢性乙型肝炎的認(rèn)知水平，并針對(duì)患者個(gè)體情況給予相應(yīng)的心理干預(yù)，從而有利于改善患者預(yù)后[9]。

3.3 總結(jié)與不足

綜上所述，慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片具有很好的治療效果，但是不良反應(yīng)發(fā)生率依然比較高，年齡、病程、Child-Pugh 評(píng)分、焦慮SAS 評(píng)分、抑郁SDS 評(píng)分為導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的重要因素。但因本研究納入的研究對(duì)象數(shù)量較少，沒有對(duì)患者的基礎(chǔ)資料與基礎(chǔ)疾病狀況進(jìn)行詳細(xì)分析，觀察時(shí)間較短，將在后續(xù)研究中探討。