汪青 黃昊強(qiáng) 錢平康 徐鋒

肩袖撕裂 (rotator cuff tears，RCT)是引起中老年人群肩痛的常見原因[1]。開放或關(guān)節(jié)鏡下肩袖修補(bǔ)術(shù)是治療RCT 的有效方法，能夠緩解肩關(guān)節(jié)疼痛，改善肩關(guān)節(jié)功能。但是肩袖修補(bǔ)術(shù)后仍有較高的再撕裂率[2]。肩袖修補(bǔ)術(shù)后再撕裂的危險(xiǎn)因素主要有：初始的撕裂大小、肌腱回縮、脂肪浸潤、患者年齡、骨骼質(zhì)量及吸煙狀況等[3-6]。研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥既是 RCT 的危險(xiǎn)因素，也是肩袖修補(bǔ)術(shù)后再撕裂的危險(xiǎn)因素[7-8]。因此，對(duì)于合并骨質(zhì)疏松的 RCT 患者，及時(shí)的抗骨質(zhì)疏松治療，可能有利于減少術(shù)后再撕裂的發(fā)生。

一、骨質(zhì)疏松是 RCT 的危險(xiǎn)因素

Hong 等[8]開展了一項(xiàng)基于人群的回顧性隊(duì)列研究，使用臺(tái)灣地區(qū)保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫，共納入了 21066 例受試者，其中，骨質(zhì)疏松癥組 3511 例，對(duì)照組 17555 例，在7 年的隨訪期內(nèi)，觀察 RCT 的發(fā)生率。結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松癥患者的 RCT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非骨質(zhì)疏松癥患者的 1.79倍，且女性高于男性。研究者進(jìn)一步的分層分析提示，骨質(zhì)疏松癥和 RCT 之間的關(guān)系不受年齡影響，這表明，骨質(zhì)疏松癥不是衰老的替代因素，而是 RCT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往有研究發(fā)現(xiàn)，RCT 發(fā)生率隨著年齡的增加而升高[9]，而 Hong 等[8]的結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松癥人群 RCT發(fā)生率升高可能并不僅僅是由于年齡，還可能與骨代謝異常有關(guān)。

二、骨質(zhì)疏松影響腱骨愈合，增加肩袖修補(bǔ)術(shù)后再撕裂

Chuang 等[7]的一項(xiàng)研究，納入了 272 例肩袖全層撕裂行手術(shù)修補(bǔ)的患者，隨訪發(fā)現(xiàn)肩袖愈合失敗率為22.8%。其中骨質(zhì)疏松是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與骨量正常組相比，骨質(zhì)疏松組及骨量減少組肩袖愈合失敗的可能性升高 7.25 及 4.38 倍。陳勝等[10]的一項(xiàng)前瞻性研究，納入了74 例 RCT 患者，按照術(shù)前骨密度分為骨量正常組，骨量減少組及骨質(zhì)疏松組，3 組患者均進(jìn)行了關(guān)節(jié)鏡下肩袖修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后隨訪 12 個(gè)月，結(jié)果顯示，骨量減少組及骨質(zhì)疏松組的再撕裂率顯著高于骨量正常組 (26.1%、40.9%vs.4.2% )。

腱 - 骨界面的愈合不良是肩袖修補(bǔ)術(shù)后再撕裂的主要原因，骨質(zhì)疏松影響腱 - 骨界面的愈合，主要機(jī)制有：

(1)骨質(zhì)疏松影響肩袖修補(bǔ)術(shù)的穩(wěn)定性。一方面，肱骨頭結(jié)節(jié)區(qū)的骨密度與錨釘拔出力成正相關(guān)，在局部骨質(zhì)疏松的情況下，容易出現(xiàn)錨釘與骨床松動(dòng)。另一方面，骨質(zhì)疏松常合并有成骨細(xì)胞增殖減少、凋亡增多、礦化能力減弱，影響鉚釘與骨的結(jié)合，最終導(dǎo)致肩袖附著點(diǎn)固定強(qiáng)度，導(dǎo)致無法提供良好的微環(huán)境來促進(jìn)腱骨愈合。Tingart等[11]在尸體標(biāo)本上研究肱骨大結(jié)節(jié)骨密度與錨釘拔出力之間的關(guān)系，結(jié)果表明，肱骨大結(jié)節(jié)骨密度與縫合錨釘拔出強(qiáng)度呈正相關(guān)。Yakacki 等[12]進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，錨釘拔出力與肱骨頭骨密度及骨微結(jié)構(gòu)均有關(guān)系。

(2)破骨細(xì)胞異常活躍影響腱骨愈合。Xu 等[13]使用骨質(zhì)疏松兔子模型研究骨質(zhì)疏松對(duì)肩袖腱骨愈合的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肩袖修補(bǔ)術(shù)后早期，腱骨愈合界面愈合不良與破骨細(xì)胞異?；钴S有關(guān)。Schanda 等[14]發(fā)現(xiàn)，腱骨界面出現(xiàn)了大量的破骨細(xì)胞，與肱骨頭骨密度下降有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致肩袖修補(bǔ)術(shù)后較差的生物力學(xué)特性。

(3)軟骨再生能力下降影響腱骨愈合。正常的腱骨界面由肌腱、纖維軟骨、鈣化軟骨及骨四層結(jié)構(gòu)。纖維軟骨區(qū)是腱骨界面特征性的結(jié)構(gòu)，具有緩沖應(yīng)力，減少損傷的作用[15]。而肩袖修補(bǔ)術(shù)后，腱骨之間不能形成正常的纖維軟骨層，是肩袖修補(bǔ)術(shù)后再撕裂的重要原因。因此，軟骨再生對(duì)于腱骨愈合至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，腱骨界面中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成軟骨分化有利于形成纖維軟骨區(qū)[16]。然而，骨質(zhì)疏松往往合并骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞功能異常，其增殖能力差，成脂分化增多而成骨及成軟骨分化減少[17-18]，造成腱骨界面軟骨再生能力下降，影響纖維軟骨形成。

(4)雌激素水平下降影響腱骨愈合。骨質(zhì)疏松癥往往合并性激素 (特別是雌激素)水平下降。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素與腱骨愈合有關(guān)。Maman 等[19]報(bào)道，在體外細(xì)胞研究中，雌激素與肌腱細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，促進(jìn)肌腱細(xì)胞的增殖。Tanaka 等[20]構(gòu)建了去卵巢大鼠模型評(píng)價(jià)雌激素缺乏對(duì)肩袖修補(bǔ)術(shù)后腱骨愈合的影響，結(jié)果顯示，雌激素缺乏導(dǎo)致腱骨界面生物力學(xué)性能下降和軟骨樣組織發(fā)育不良，從而影響肩袖腱骨愈合。

(5)炎癥因子及免疫細(xì)胞影響腱骨愈合。骨質(zhì)疏松常伴有免疫系統(tǒng)持續(xù)低度激活，促炎因子如 IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子 α (tumor necrosis factor α，TNF-α)等表達(dá)量增加，阻礙肌腱愈合[21]。Gulotta 等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α不利于腱骨愈合，TNF-α 的抑制劑能夠改善腱骨界面的生物力學(xué)強(qiáng)度。另外，骨腱界面愈合的過程中，巨噬細(xì)胞起著重要作用。巨噬細(xì)胞先向 M1 型極化，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，清除壞死組織，隨后向 M2 型極化，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)。有研究發(fā)現(xiàn)，M2 型巨噬細(xì)胞有利于纖維軟骨形成[23]，因此，巨噬細(xì)胞極化的時(shí)空順序及表達(dá)水平對(duì)于腱骨界面的愈合至關(guān)重要。Dou 等[24]發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型髓腔內(nèi) M1 型巨噬細(xì)胞的比例遠(yuǎn)高于 M2 型，M1 型巨噬細(xì)胞分泌的炎癥因子，如 TNF-α，促進(jìn)疤痕形成，不利于腱骨界面的愈合[22]。

(6)骨質(zhì)疏松導(dǎo)致肌肉減少及脂肪浸潤，增加肩袖術(shù)后再撕裂風(fēng)險(xiǎn)。Thomopoulos 等[25]研究表明，肌肉負(fù)荷在腱骨連接部發(fā)育過程中起著重要的作用。骨質(zhì)疏松常合并肌肉減少及脂肪浸潤[26-30]。肩部肌肉病變及脂肪浸潤，力學(xué)刺激及負(fù)荷減少，影響纖維軟骨形成，導(dǎo)致腱骨愈合不良，最終引起肩袖術(shù)后再撕裂[7,31]。

(7)維生素 D 缺乏與肩袖修補(bǔ)術(shù)后再撕裂。維生素 D對(duì)骨重建具有重要的影響[32]，骨質(zhì)疏松癥常合并維生素D 缺乏。研究發(fā)現(xiàn)，維生素 D 通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及抑制 TNF-α 等機(jī)制促進(jìn)腱骨愈合[33-34]。O’Donnell 等[35]及陳俊等[36]的研究均表明，維生素 D 缺乏是肩袖術(shù)后再撕裂的危險(xiǎn)因素。Angeline 等[37]的研究表明，維生素 D 缺乏影響纖維軟骨及膠原形成，不利于腱骨界面愈合。

三、抗骨質(zhì)疏松藥物治療有利于腱骨愈合，減少肩袖修補(bǔ)術(shù)后再撕裂

骨質(zhì)疏松影響腱骨界面愈合，增加肩袖修補(bǔ)術(shù)后再撕裂，因此抗骨質(zhì)疏松藥物治療可能有利于減少合并骨質(zhì)疏松的肩袖修補(bǔ)術(shù)后再撕裂。目前治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要有骨健康基本補(bǔ)充劑 (鈣劑及維生素 D )、骨吸收抑制劑(雙磷酸鹽類、降鈣素、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、RANKL 抑制劑、骨硬化蛋白抑制劑 )、骨形成促進(jìn)劑(甲狀旁腺激素類似物 )、其它類 (維生素 K2、鍶鹽等)及中藥 (骨碎補(bǔ)總黃酶制劑、淫羊藿苷制劑等)[38]。

甲狀旁腺激素類似物是一種骨形成促進(jìn)劑，間斷小劑量使用能夠刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素類似物能夠促進(jìn)腱骨愈合，減少肩袖術(shù)后再撕裂。Chen 等[39]構(gòu)建骨質(zhì)疏松兔子模型，研究骨質(zhì)疏松對(duì)腱骨愈合的影響及特立帕肽 (Teriparatide)的治療作用，研究結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松影響腱骨愈合，骨質(zhì)疏松組的失效應(yīng)力下降，且與骨密度具有相關(guān)性。特立帕肽治療有效的提高了肱骨頭的骨密度，促進(jìn)腱骨愈合，改善了局部的生物力學(xué)性能。類似的，Duchman 等[40]的研究也證實(shí)，在急性肩袖損傷修補(bǔ)模型中，應(yīng)用特立帕肽有利于腱骨愈合，改善局部的生物力學(xué)強(qiáng)度。Xu 等[41]構(gòu)建去卵巢大鼠 RCT 模型，行肩袖修補(bǔ)術(shù)后給予阿巴帕肽(Abaloparatide)治療，結(jié)果顯示，阿巴帕肽能夠促進(jìn)腱骨愈合，改善腱骨界面的生物力學(xué)，且效果優(yōu)于地舒單抗。Oh 等[42]開展了一項(xiàng)前瞻性研究，共納入 155 例 RCT 患者，均進(jìn)行了關(guān)節(jié)鏡下的肩袖修補(bǔ)術(shù)，其中一組給予特立帕肽治療 3 個(gè)月，隨訪 1 年發(fā)現(xiàn)，特立帕肽組的再撕裂率低于對(duì)照組 (16.1%vs.33.9%，P= 0.037 )。

Romosozumab 是一種骨硬化蛋白抑制劑，通過與骨硬化蛋白結(jié)合，抑制其活性，阻斷 sclerostin-LRP-5 / 6 通路并激活 Wnt 信號(hào)通路，抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成。Shah 等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，使用骨硬化蛋白抑制劑后，與對(duì)照組相比，骨質(zhì)疏松小鼠的骨密度升高，腱骨界面的生物力學(xué)性能改善，強(qiáng)度及剛度均有顯著提高。雷洛昔芬(Raloxifene)是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在骨骼與雌激素受體結(jié)合后，發(fā)揮類雌激素作用，抑制骨吸收、增加骨密度。Kim 等[44]發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬聯(lián)合維生素 D 可以提高骨質(zhì)疏松大鼠肱骨頭骨密度，促進(jìn)肩袖腱骨愈合，改善局部生物力學(xué)性能。

表1 抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)于肩袖修補(bǔ)術(shù)后腱骨愈合及再撕裂影響的相關(guān)研究Tab.1 Related studies on the effects of anti-osteoporosis drugs on tendon bone healing and re-tearing after rotator cuff repair

雙磷酸鹽 (Bisphosphate)是焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，其與骨骼羥基磷灰石的結(jié)合力高，能夠結(jié)合到骨重建活躍的骨表面，抑制破骨細(xì)胞功能。雙磷酸鹽對(duì)于腱骨愈合及肩袖術(shù)后再撕裂的影響仍有爭議。Xu 等[13]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，利塞膦酸 (Risedronate)能夠抑制破骨細(xì)胞，提高骨質(zhì)疏松小鼠肱骨頭骨密度，促進(jìn)肩袖腱骨愈合。Lee 等[45]的一項(xiàng)前瞻性研究，納入了 90 例接受肩袖修補(bǔ)術(shù)的患者，其中 30 例骨質(zhì)疏松患者接受唑來膦酸治療，對(duì)照組為 60 例非骨質(zhì)疏松患者，結(jié)果顯示，兩組再撕裂率分別為13.3% 和 25.0%，說明使用唑來膦酸能夠降低肩袖修補(bǔ)術(shù)術(shù)后再撕裂。Cancienne 等[46]開展了一項(xiàng)回顧性的隊(duì)列研究，觀察骨質(zhì)疏松及雙磷酸鹽治療對(duì)肩袖修補(bǔ)術(shù)后再撕裂的影響，研究共納入了 2706 例，其中骨質(zhì)疏松組 902 例，非骨質(zhì)疏松組 1353 例。結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松組的再撕裂率明顯高于非骨質(zhì)疏松組 (6.58%vs.4.51，P= 0.008 )，骨質(zhì)疏松組患者是否使用雙磷酸鹽與術(shù)后再撕裂無關(guān) (6.65%vs.6.54，P= 0.718 )。可見，雙磷酸鹽對(duì)于腱骨愈合及肩袖術(shù)后再撕裂的影響仍存在爭議，原因可能是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究方法不同。Lee 等[45]是一項(xiàng)前瞻性研究，納入研究患者的年齡均＞60 歲，肩袖撕裂＞2 cm 的女性患者。Cancienne等[46]是基于數(shù)據(jù)庫的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入受試者的年齡、性別、藥物使用情況均與 Lee 等[45]的研究不同。

總之，在中老年人群中，尤其是絕經(jīng)后女性中，RCT合并骨質(zhì)疏松非常常見。大量的研究表明，骨質(zhì)疏松影響腱骨愈合，增加肩袖修補(bǔ)術(shù)后再撕裂的風(fēng)險(xiǎn)。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究提示，抗骨質(zhì)疏松藥物治療有利于腱骨愈合并減少肩袖修補(bǔ)術(shù)后再撕裂。然而，抗骨質(zhì)疏松藥物用于肩袖修補(bǔ)術(shù)的患者，仍須注意一些問題：(1)甲狀旁腺激素類似物效果明確，但長期使用有誘發(fā)骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)[38]；(2)雙磷酸鹽對(duì)于肩袖術(shù)后腱骨愈合的影響仍有爭議；(3)骨硬化蛋白抑制劑、雷洛昔芬等只有少量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證據(jù)仍不充分。

另外，值得注意的是，降鈣素是臨床治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥，特別對(duì)于抑制圍術(shù)期的急性骨丟失及緩解疼痛具有顯著的效果，也有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)降鈣素促進(jìn)跟腱腱骨愈合[47]，因此降鈣素是否能夠用于促進(jìn)肩袖術(shù)后腱骨愈合，減少術(shù)后再撕裂值得嘗試。最后，中藥具有多途徑多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，能夠調(diào)控骨代謝治療骨質(zhì)疏松[48-49]，同時(shí)也能夠促進(jìn)腱骨愈合[50]，但是目前的研究質(zhì)量普遍較低，后續(xù)仍須進(jìn)一步開展高質(zhì)量的動(dòng)物及臨床研究。