抗癌協(xié)會骨腫瘤與骨轉(zhuǎn)移癌專業(yè)委員會

(連載接上期 380 頁 )

1 次，連續(xù)監(jiān)測 1 年 )。與其它類型毒副作用處理不同，對于內(nèi)分泌激素不足的患者，若經(jīng)替代治療后達(dá)到滿意維持狀態(tài)，臨床考慮可繼續(xù)從 ICIs 的治療中受益，則可在密切監(jiān)測激素水平變化的基礎(chǔ)上恢復(fù) ICIs 的治療。

表8.3 齦痛 / 牙周病

表8.4 口腔黏膜炎 / 口腔痛

表8.5 惡心

1. 垂體炎：可導(dǎo)致垂體功能減低，出現(xiàn)其下游內(nèi)分泌功能的減退，包括中樞性甲狀腺功能減退、中樞性腎上腺功能不足、低促性腺激素性引起的性腺功能減退癥。甲狀腺疾病或甲狀腺功能異常 (主要是甲狀腺功能減退和甲狀腺炎 )。首發(fā)癥狀常為不特意的頭痛、乏力、體重增加，甚至無明顯癥狀，如果常規(guī)甲狀腺功能檢查發(fā)現(xiàn) TSH 和游離 T4 降低，則高度懷疑垂體功能減低，并示中樞性因素可能。垂體炎可表現(xiàn)為部分或全部下游器官功能減退，最常見的是中樞性甲狀腺功能減低 (＞90% )，其次是中樞性腎上腺功能不全[39]。大約 75% 患者會同時出現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減低和中樞性腎上腺功能不全；約 50% 患者會出現(xiàn)全垂體功能減退 (腎上腺功能減低合并甲狀腺功能減低和性腺功能減退)[38]。鞍區(qū) MRI 檢查可見垂體增大，出現(xiàn)時間早于臨床表現(xiàn)和生化異常。和基線水平相比，大部分確診的垂體功能減低患者 MRI 檢查都有異常表現(xiàn)，如垂體柄增厚、鞍區(qū)上凸、腺體信號不均勻強(qiáng)化。值得一提的是，由于垂體炎發(fā)生率不高，AA-TKIs 治療的患者尚無報道，僅 ICIs 治療的患者曾有報道，因此對于開始治療的患者，并不常規(guī)推薦進(jìn)行基線鞍區(qū) MRI 檢查。根據(jù)臨床表現(xiàn) (頭痛、乏力)或生化分析結(jié)果 (常規(guī)甲狀腺功能檢查示游離 T4 降低和 TSH 正?；蚪档?)，懷疑垂體功能減低的患者，推薦進(jìn)一步檢測明確診斷。推薦的檢查包括早晨 8 點甲狀腺功能 (TSH 和游離 T4 )、腎上腺功能(ACTH、皮質(zhì)醇或 1 μg 二十四肽促皮質(zhì)素刺激試驗 )、性腺功能 [ 男性睪酮；女性雌激素、卵泡刺激素 (FSH )、黃體刺激素 (LH)] 以及垂體切面的鞍區(qū) MRI。這些檢查需在補充激素前進(jìn)行。

如果患者確診垂體功能減低，需要接受激素替代治療(生理劑量的甲狀腺激素 )。如果同時存在腎上腺功能減低和甲狀腺功能減低，應(yīng)在使用甲狀腺激素之前給予糖皮質(zhì)激素，以避免腎上腺危象。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、視覺改變或腎上腺危象，應(yīng)給予高劑量糖皮質(zhì)激素。腎上腺功能減低和甲狀腺功能減低是長期垂體功能減低的結(jié)果，大部分情況下需終生的激素替代治療。處理原則見表9.1。

2. 甲狀腺功能異常：甲狀腺功能減退是 AA-TKIs 和ICIs 治療常見的毒副作用，在阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗的研究中，其發(fā)生率可高達(dá) 81%。原理上講，AA-TKIs 一方面甲狀腺濾泡旁上皮細(xì)胞受缺血影響出現(xiàn)壞死，甲狀腺激素的合成受損[40]；另一方面 AA-TKIs 可直接降低碘的攝取[41]，降低過氧化物酶的活性[42]，加重甲減的發(fā)生。而ICIs 引起的甲狀腺損傷往往是自身免疫性攻擊濾泡細(xì)胞，導(dǎo)致一過性甲狀腺激素釋放入血，早期可表現(xiàn)為甲狀腺毒癥，是導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)的最常見的原因，臨床表現(xiàn)為體重下降、心慌、畏熱、震顫、焦慮、腹瀉和其它高代謝癥狀。通常情況下，大部分患者是無癥狀的 (無痛性甲狀腺炎 )，僅伴有游離 T4 或總 T3 升高、TSH 正常或降低。甲狀腺功能亢進(jìn)多發(fā)生于使用免疫治療后 1 個月。如果臨床懷疑甲狀腺炎，須排除引起甲狀腺功能亢進(jìn)的其它因素，如 Graves’ 病，推薦檢查項目包括：促甲狀腺激素受體抗體 (TRAb )、促甲狀腺素免疫球蛋 白 (TSI)和 TPO 水平以及影像學(xué)檢查，如放射性碘攝取 (RAIUS)或锝[99]甲狀腺掃。免疫相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)多為自限性，隨著濾泡細(xì)胞受損釋放入血的激素水平下降，免疫治療 2 個月、亞急性甲狀腺功能亢進(jìn)持續(xù) 1 個月，會導(dǎo)致永久性甲狀腺功能減低，患者會進(jìn)而轉(zhuǎn)化為甲減。因此臨床對于甲狀腺功能的動態(tài)監(jiān)測，觀察病情發(fā)展，是區(qū)分藥物相關(guān)性的重要手段。

通常，針對甲狀腺功能亢進(jìn)的亞急性過程，保守治療已足夠，但對于有癥狀的患者，建議服用能阻斷 α 受體的非選擇性 β 受體阻滯劑；每 2～3 周復(fù)查甲狀腺功能；如果甲狀腺功能減低診斷成立，則推薦使用甲狀腺激素替代治療[43-44]。如果患者出現(xiàn)無法解釋的乏力、體重增加、毛發(fā)脫落、畏寒、便秘、抑郁和其它癥狀，須要考慮甲狀腺功能減低。TSH 增高、游離 T4 降低是甲狀腺功能減低的生化異常指標(biāo)。有時須要進(jìn)行甲狀腺抗體檢測，如甲狀腺過氧化物酶 (TPO)抗體。確診為甲狀腺功能減低的患者建議服用甲狀腺激素，推薦每 6～8 周復(fù)查 TSH 和游離T4，一旦達(dá)到維持劑量 (TSH 在正常范圍內(nèi) )，每 12 周進(jìn)行臨床和生化的再評估。處理原則見表9.2。

表9 內(nèi)分泌毒性的基本建議Tab.9 Recommendations for endocrine disorders 表9.1 腹痛 / 腹瀉

表9.2 甲狀腺功能異常 表9.2.1 甲狀腺功能亢進(jìn)

表9.2.2 甲狀腺功能減退

3. Ⅰ 型糖尿?。哼@是 ICIs 治療的特異性毒副作用，罕見于 AA-TKIs 治療過程中。如果患者出現(xiàn)多尿、口渴、體重下降、惡心和 (或)嘔吐，須及時排除 1 型糖尿病的發(fā)生或急性惡化。通過檢測相關(guān)抗體 [ 包括谷氨酸脫羧酶 (GAD65 )、抗胰島素抗體、抗胰島細(xì)胞抗體、鋅轉(zhuǎn)運體 8 抗體 ]、C 肽和胰島素水平可以鑒別 1 型和 2 型糖尿病[45]。若診斷為 1 型糖尿病，診治可參見《中國 1 型糖尿病診療指南》。在胰島素補充適當(dāng)、血糖水平規(guī)律的情況下，若評估可繼續(xù)從 ICIs 的治療中獲益，可嘗試?yán)^續(xù)使用ICIs。處理原則見表9.3。

表9.3 Ⅰ型糖尿病

4. 原發(fā)性腎上腺功能減退：可見于 ICIs 治療過程中，與 AA-TKIs 相關(guān)性不高。腎上腺功能減退常繼發(fā)于垂體功能減退，若診斷原發(fā)性腎上腺功能減退需完善以下基線檢查：血液電解質(zhì)、血清皮質(zhì)醇、ACTH、垂體其它激素水平等。治療以激素替代治療為主。處理原則見表9.4。

表9.4 原發(fā)性腎上腺功能減退

(四) 呼吸系統(tǒng)

1. 肺炎：當(dāng)出現(xiàn)肺部影像學(xué)疑似肺炎的表現(xiàn)時，應(yīng)首先完善肉瘤相關(guān)指標(biāo) (ALP、LDH 等)檢查，并結(jié)合其它器官腫瘤病灶的控制狀態(tài)，判斷是否為腫瘤進(jìn)展 (必要時可進(jìn)行支氣管鏡下活檢或經(jīng)皮穿刺活檢 )。若確定為肺炎，進(jìn)一步區(qū)分感染性肺炎和自身免疫性肺炎。對于既往肺部放療史的患者，還應(yīng)警惕放射性肺炎 (結(jié)合放療前病灶的位置和放療的時間可判斷 )。

當(dāng)伴有明顯咳嗽咳痰、發(fā)熱等感染癥狀時，進(jìn)一步完善系統(tǒng)性感染指標(biāo)的檢查，如血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白、血沉、降鈣素原、痰涂片、痰培養(yǎng)等；懷疑真菌感染時可進(jìn)一步完善 G 試驗和 GM 試驗；懷疑病毒性肺炎時，完善相應(yīng)病毒學(xué)檢查，如呼吸道合胞病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒等。當(dāng)肺炎原因難以區(qū)分時，可選擇支氣管鏡檢。如能有明確病原學(xué)證據(jù)，按照相應(yīng)病原感染進(jìn)行治療。若無法獲得明確病原學(xué)證據(jù)，可呼吸內(nèi)科會診，經(jīng)驗性給予抗感染治療。

接受 ICIs 治療的患者最常見的肺毒性是自身免疫性肺炎，而 AA-TKIs 導(dǎo)致與腫瘤無關(guān)的藥物性肺毒性則較為罕見。PD-1 / PD-L1 及 CTLA-4 抗體治療相關(guān)的肺炎總體發(fā)生率＜5%，其中高級別 (≥ 3 級)肺炎在發(fā)生率為 1%～2%。這些數(shù)據(jù)并非僅僅來源于臨床試驗，因為肺炎是引起 ICIs 相關(guān)死亡最重要的原因之一。免疫相關(guān)性肺炎影像學(xué)可表現(xiàn)為隱源性機(jī)化性肺炎 (COP )、非特異性間質(zhì)性肺炎 (NSIP )、過敏性肺炎 (HP)或普通間質(zhì)性肺炎 (UIP)/肺纖維化 (PF )。免疫相關(guān)性肺炎的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)可類似肺部感染、腫瘤淋巴管擴(kuò)散、腫瘤肺部進(jìn)展及彌漫性肺泡出血。當(dāng)然，有影像學(xué)改變的肺炎臨床上也可以無任何癥狀，或合并初次出現(xiàn)或惡化的呼吸困難、咳嗽、哮喘、胸痛、運動耐量減少、乏力和吸氧。肺炎發(fā)病的初期表現(xiàn)和嚴(yán)重程度因人而異，在某些情況下提高警惕和快速處理非常重要。推薦對所有患者進(jìn)行基線和動態(tài)血氧飽和度 (靜息和活動時)監(jiān)測，并行胸部 CT、肺功能評估(PFTs)及 6 min 步行試驗 (6MWT )。對疑似免疫相關(guān)性肺炎患者，推薦肺病專科咨詢。非典型癥狀如發(fā)熱、咳嗽應(yīng)該引起警惕，專科咨詢很有必要。纖維支氣管鏡下行肺泡灌洗液檢查 (BAL)有助于鑒別診斷。

ICIs 相關(guān)性肺炎的治療策略取決于肺炎分級。通常，1～2 級肺炎可以在門診處理，同時不停 AA-TKIs，但 3 級或以上肺炎須住院治療，并且同時暫停 AA-TKIs 的治療。此外，只要確診為 ICIs 相關(guān)性肺炎，建議先停用免疫治療藥物。如果 1 級肺炎經(jīng)處理后炎性滲出完全緩解，可考慮再次使用 ICIs，并密切隨訪。肺炎患者建議每 2～3 天監(jiān)測癥狀 1 次。在接受下 1 次免疫治療前，須復(fù)查胸部CT；如果肺部滲出吸收，則可以在密切隨訪下重啟免疫治療。如果患者出現(xiàn)新的或持續(xù)的肺部滲出，建議纖維支氣管鏡檢查。2 級或以上免疫相關(guān)性肺炎患者推薦口服/靜脈糖皮質(zhì)激素?？紤]到激素迅速減量會導(dǎo)致肺炎癥狀反復(fù)，因此推薦激素緩慢減量，時間至少 4～6 周。針對難治性肺炎患者，可額外使用免疫抑制劑，如英夫利昔單抗和(或)環(huán)磷酰胺[13]。處理原則見表10.1。

2. 氣胸：肉瘤患者常出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，接受 AA-TKIs 治療后常出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶的中心壞死或肺泡破裂，導(dǎo)致肺實質(zhì)與胸膜之間形成瘺管，形成氣胸[46]。從臨床數(shù)據(jù)看，氣胸是肉瘤肺轉(zhuǎn)移治療有效的標(biāo)志之一，但是處理不當(dāng)，可能導(dǎo)致膿胸，縮短患者的生存期[2-3,47]。而 ICIs 很少導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移灶的中心壞死及肺泡細(xì)胞的缺血性壞死，因此在聯(lián)合治療的過程中，氣胸的發(fā)生往往與 AA-TKIs 有直接關(guān)系，而氣胸的處理直接影響到患者的治療是否中斷，生存期是否延長，停藥后腫瘤是否進(jìn)展。

氣胸的發(fā)生與肉瘤病灶的部位、大小以及具體位于肺部的位置有關(guān)。氣胸主要癥狀：胸痛、呼吸困難等。建議使用靶向藥物前詢問患者是否有肺大泡病史，在用藥前影像學(xué)檢查排查是否存在氣胸高危因素，出現(xiàn)氣胸后，建議根據(jù)胸外科意見，給予胸腔閉式引流，及時復(fù)查胸片。如果在治療過程中肺部復(fù)張后，建議行胸膜腔粘連術(shù)，粘連劑的選擇有滑石粉、碘劑、抗生素等。將粘合劑自胸腔閉式引流管內(nèi)注入，囑患者變換體位，并每 2～3 天重復(fù) 1 次，共重復(fù)注入 3～5 次 (若出現(xiàn)高熱，常規(guī)對癥處理 )。排氣過程中如果深呼吸 / 咳嗽時水珠不再浮動，不再有氣體排出，夾閉閉式引流后 1～2 天再打開，仍然不再浮動，可以嘗試拔除胸腔閉式引流。在氣胸的整體治療過程中，在肺復(fù)張超過 2 / 3 狀態(tài)，血氧和血流動力學(xué)無明顯異常時，可繼續(xù) ICIs 的治療。若常規(guī)胸腔閉式引流可達(dá)到肺復(fù)張、粘連有效，可繼續(xù) AA-TKIs 的治療。

如果破口較大，常規(guī)胸腔閉式引流持續(xù)漏氣，粘連無效，難以拔管，可根據(jù)氣胸發(fā)生前病灶的位置和氣胸發(fā)生后胸部 CT 的表現(xiàn)推測漏氣的位置。若破口位于肺實質(zhì)表面，評估患者一般狀況后，可進(jìn)行胸腔鏡下肺大泡切除術(shù)，術(shù)前術(shù)后可繼續(xù) ICIs 的治療，為保證傷口愈合，須短期暫停 AA-TKIs 的治療。如果破口位于主要支氣管或旁支大的支氣管時，出現(xiàn)支氣管胸膜瘺，可嘗試使用支氣管鏡下破口支架封堵術(shù)[48-49]，治療過程中可不需要暫停AA-TKIs 和 ICIs，降低留置胸腔閉式引流時間，減少膿胸的發(fā)生。處理原則見表10.2。

表10 呼吸系統(tǒng)毒性的基本建議Tab.10 Recommendations for respiratory disorders 表10.1 免疫性肺炎

表10.2 氣胸

(五)心臟毒性

聯(lián)合治療中的心臟毒性，主要原因可能是冠狀動脈因AA-TKIs 使用導(dǎo)致收縮進(jìn)行出現(xiàn)冠狀動脈缺血綜合征[50]，此外充血性心力衰竭也是 AA-TKIs 治療時出現(xiàn)的問題。而單純 ICIs 引起的心肌炎、心包炎和心血管異常并不常見，在肉瘤中尚無報道，在其它瘤種中出現(xiàn)心前區(qū)疼痛、呼吸急促、肺水腫、雙下肢水腫、心悸、心律不齊、 急性心衰、心電圖發(fā)現(xiàn)的傳導(dǎo)阻滯等典型心臟毒性的比率不超過1%，但由于免疫性心肌炎或心包炎的癥狀可表現(xiàn)為非特異性的乏力和虛弱，其實際發(fā)生率尚不清楚。因此，基線期需完善心電圖、超聲心動圖和心肌酶譜、BNP、凝血的檢查，排除肺栓塞、肺炎、氣胸或肺水腫，每 12 周復(fù)查1 次。出現(xiàn)癥狀或上述檢查異常時，可進(jìn)行心臟動脈造影(cardiac coronary angiography，CTA )，進(jìn)一步明確原因。

由于發(fā)展較快、致死率高，出現(xiàn)心臟毒性時，須暫停 AA-TKIs 和 ICIs 的治療，盡早提請心內(nèi)科會診，開展針對性的治療。待心臟毒性消失后，經(jīng)與心內(nèi)科醫(yī)師共同評估，可嘗試重啟 AA-TKIs 和 ICIs 的治療，但整體治療過程中要警惕心臟毒性的再次發(fā)生，長期服用阿司匹林和(或)氯吡格雷不是 AA-TKIs 的禁忌證。此外，早期對于高血壓和蛋白尿的控制，可明顯降低心臟相關(guān)毒副作用的發(fā)生。而對有心臟基礎(chǔ)性疾病的患者，不能因為存在潛在的心臟毒性風(fēng)險就拒絕予 AA-TKIs 和 ICIs 治療，但是警戒水平必須提高。

值得注意的是，ICIs 導(dǎo)致的免疫性心肌炎發(fā)病快，致死率高，疑似或確診的心肌炎患者都應(yīng)該停止 AA-TKIs 和ICIs 并住院治療，確診為心肌炎的患者應(yīng)盡早接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療。對可能 (而不是確認(rèn))診斷為心肌炎的患者，何時開始糖皮質(zhì)激素治療須參考生化指標(biāo) (例如肌鈣蛋白的臨界值 )。治療決策要具體情況具體分析。積極的、持續(xù)的心臟病?？平ㄗh有助于評估 AA-TKIs 和 ICIs 繼續(xù)治療的風(fēng)險 / 獲益、開始糖皮質(zhì)激素治療或其它心臟?？浦委煹臅r機(jī)。另外，由于藥物對 QTc 間期的影響，建議平均 QTc ≥ 501 ms；比基線＞60 ms 時，停止所有用藥，給予檢查發(fā)現(xiàn)病因，必要時恢復(fù)后更換治療方案。處理原則見表11。

表11 心臟毒性的基本建議Tab.11 Recommendations for cardiac disorders

(六)高血壓

高血壓時常見的、劑量依賴的 AA-TKIs 的毒副作用，常被認(rèn)為是治療有效的早期標(biāo)志之一，而 ICIs 很少引起高血壓，連用后高血壓的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與 AA-TKIs 單藥沒有顯著區(qū)別。使用 AA-TKIs 治療后，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管擴(kuò)張劑一氧化氮 (NO)的能力不足和 (或)NO 水平降低，腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)激活，在高血壓的發(fā)生中起著核心作用[51-52]。在此類患者中，血壓控制的標(biāo)準(zhǔn)對于正常成年人是 140 / 90 mm Hg，對于糖尿病或慢性腎功能不全者，血壓控制目標(biāo)是 130 / 80 mm Hg[53]。高血壓的不良反應(yīng)通?？煽亍Ｔ陂_始治療之前詢問患者是否有高血壓病史，使用藥物情況及用藥后是否將血壓控制到正常水平。已有高血壓病史及腦血管疾病的患者，建議謹(jǐn)慎使用AA-TKIs，用藥后高血壓急癥的發(fā)生率顯著升高，有腦血管疾病者，建議用藥前給予腦血管彩超檢查。

在規(guī)律監(jiān)測血壓心率的基礎(chǔ)上，發(fā)生高血壓后，首先推薦的藥物是腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)的 ACEI 或ARB 類藥物，在上述基礎(chǔ)上，可繼續(xù)加用鈣離子拮抗劑 /β 受體阻滯劑；若持續(xù)不好轉(zhuǎn)，需要停止 AA-TKIs 藥物，待毒副作用恢復(fù)到 2 級以下水平，繼續(xù)用藥 / 減量使用，若持續(xù)不緩解，停止 AA-TKIs 藥物。在整體控制過程中，若臨床醫(yī)師判斷血壓尚處于可控范圍，ICIs 藥物的使用不受影響。處理原則見表12。

表12 高血壓的基本建議Tab.12 Recommendations for hypertension

(七) 腎毒性

AA-TKIs 單獨使用時造成的腎損傷以蛋白尿較為常見，但 ICIs 造成腎毒性的發(fā)生率僅 2% 左右。

1. 蛋白尿：發(fā)生蛋白尿時，首先考慮與 AA-TKIs 有關(guān)，其造成蛋白尿的可能原因有：(1)VEGF 對足細(xì)胞的抑制，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔洞缺失、內(nèi)皮增生、足細(xì)胞缺失，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白尿[54-55]；(2)抗 VEGF 治療誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞分離和肥大；(3)亞急性腎小球血栓性微血管病[56]。尿蛋白的發(fā)生不僅代表腎臟損傷，也是泌尿系和心血管系統(tǒng)異常的標(biāo)志，后期繼發(fā)急性冠脈綜合征的風(fēng)險提高 50%[57]。蛋白尿常常出現(xiàn)于用藥數(shù)月之后，用藥時間越長，出現(xiàn)比率越高。作為慢性并發(fā)癥，基線期和用藥期間的規(guī)律復(fù)查很重要，推薦至少每 3 周 1 次的尿常規(guī)，當(dāng)尿常規(guī)中尿蛋白為陽性時，可增加 24 h 尿蛋白定量，進(jìn)一步明確蛋白尿的嚴(yán)重程度。當(dāng) 24 h 尿蛋白在1 g 以下時，AA-TKIs 和 ICIs 均可繼續(xù)用藥，密切監(jiān)測尿蛋白變化。若超過 1 g 或同時出現(xiàn)鏡下血尿，應(yīng)就診于腎內(nèi)科，進(jìn)一步咨詢并確定是否需要進(jìn)行活檢。24 h 尿蛋白超過 3.5 g 時，應(yīng)停止 AA-TKIs 和 ICIs 的治療，待恢復(fù)至2 級以下時優(yōu)先重啟 ICIs 的治療，若無明顯異常，可根據(jù)臨床判斷減量使用 AA-TKIs。

蛋白尿治療包括 ACEI 或 ARB 類藥物，必要時可限制鹽的攝入，甚至使用糖皮質(zhì)激素，以穩(wěn)定足細(xì)胞骨架[58]。在中成藥方面，黃葵膠囊、金水寶膠囊等常常作為治療蛋白尿的中醫(yī)補充。此外，可給予患者口服小劑量細(xì)胞毒性藥物治療 (環(huán)磷酰胺 2 mg / kg·天 )，持續(xù) 8～12 周，待癥狀緩解，再考慮患者的腫瘤內(nèi)科用藥方案。處理原則見表13.1。

2. 非蛋白尿相關(guān)腎毒性：不同于 AA-TKIs，ICIs 引起的腎損傷一般以肌酐升高為首發(fā)癥狀，在開始 PD-1 抑制劑治療后的 3～10 個月出現(xiàn)[19]。ICIs 所致腎毒性常常無癥狀，但少尿、血尿、外周性水腫、厭食偶有報道。如患者有血清肌酐的進(jìn)行性升高不伴隨尿蛋白升高，應(yīng)警惕腎損傷的可能。在免疫治療開始前、間隔期均應(yīng)監(jiān)測血清肌酐水平。若肌酐升高持續(xù)超過 2～3 天，應(yīng)每周 (1 級)或每隔 2～3 天 (2 級)監(jiān)測肌酐水平。除其它因素 (比如成分不明的中成藥等)造成的腎功能紊亂也非常重要，對疑似免疫相關(guān)的腎病患者，腎臟活檢對于確定病因和指導(dǎo)治療很有必要。腎毒性的治療效果一般比較好，出現(xiàn) 2～3 級腎損傷需暫停 AA-TKIs 和 ICIs，若迅速獲得治愈，患者可以繼續(xù)兩藥的聯(lián)合治療；如果 2～3 級腎損傷遷延不愈或復(fù)發(fā)，或是出現(xiàn)更嚴(yán)重的 4 級毒性，應(yīng)停止兩種藥物的治療。出現(xiàn)任何 ≥ 3 級持續(xù)性腎損傷或接受糖皮質(zhì)激素治療后再次出現(xiàn)腎毒性的患者，推薦轉(zhuǎn)腎臟病?？浦委煟⒉辉僦貑?ICIs 的治療。是否重啟 AA-TKIs 需要根據(jù)患者的實際情況由腫瘤科醫(yī)師和腎內(nèi)科醫(yī)師共同決定。處理原則見表13.2。

表13 腎毒性的基本建議Tab.13 Recommendations for renal disorders 表13.1 蛋白尿

(八)傷口并發(fā)癥

主要為 AA-TKIs 的不良反應(yīng)，多見于圍術(shù)期使用過AA-TKIs，與 ICIs 治療基本無關(guān)。術(shù)前應(yīng)與手術(shù)醫(yī)師協(xié)商，根據(jù)患者的病情需要，共同探討圍術(shù)期藥物治療結(jié)束及開始的時間，避免藥物對傷口的影響。不同 AA-TKIs 半衰期不同，一般建議術(shù)前暫?？诜邢蛩幬锏?4～6 個半衰期，術(shù)后停藥約 8～10 個半衰期后再口服藥物。此外，不同手術(shù)方式創(chuàng)傷大小不同，愈合時間不同，具體停藥時間還應(yīng)結(jié)合手術(shù)方式而定。值得一提的是，AA-TKIs 容易蓄積在脂肪組織中，而肌肉組織及表皮組織的含量不高，建議在傷口處理及清創(chuàng)手術(shù)的時候，去除多余的脂肪成分，有助于創(chuàng)面的愈合。處理原則見表14。

表14 傷口并發(fā)癥的基本建議Tab.14 Recommendations for wound problems

(九)血液 / 淋巴系統(tǒng)毒性

與肉瘤患者接受的高強(qiáng)度一線化療相比，無論 AA-TKIs還是 ICIs，出現(xiàn)骨髓抑制比率并不高，罕見 3 級以上不良反應(yīng)。肉瘤患者在使用兩藥聯(lián)合治療時，往往已經(jīng)接受過高強(qiáng)度一線化療，骨髓儲備較差，在長期不給予骨髓造血因子刺激的情況下，有可能本身白細(xì)胞、血色素、血小板水平較低，但往往是 1～2 級水平。在開始聯(lián)合治療前，須進(jìn)行基線血常規(guī)檢查，必要時增加網(wǎng)織紅細(xì)胞檢查，明確骨髓造血狀態(tài)。在開始治療后，每 3 周復(fù)查血常規(guī)，1～2 級骨髓毒性，可挽救性使用重組人粒細(xì)胞刺激因子(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞降低 )，重組人血小板生成素、艾曲波帕 / 阿法曲波帕 / 海曲波帕或白介素-11 (血小板降低 )，無需停止聯(lián)合治療。

若出現(xiàn) 3 級以上不良反應(yīng)，首先暫停 AA-TKIs 的給藥 4～6 周期，并給予上述挽救性治療，必要時輸注血小板，并完善骨掃描或 PET-CT、骨盆核磁等檢查，結(jié)合堿性磷酸酶 (骨肉瘤 )、乳酸脫氫酶 (尤文肉瘤)的水平，除外腫瘤浸潤導(dǎo)致的骨髓增殖異常。若停藥并經(jīng)過挽救性治療后明顯好轉(zhuǎn)，說明與 AA-TKIs 的關(guān)系更為密切，ICIs 繼續(xù)使用，待降至 1 級及以下時可降低 AA-TKIs 的劑量重新挑戰(zhàn)給藥。若停藥并經(jīng)過挽救性治療后骨髓抑制未能解除，須進(jìn)行骨髓穿刺，除外腫瘤浸潤導(dǎo)致的骨髓增殖異常，若未見腫瘤浸潤，說明與 ICIs 的關(guān)系更為密切，可開始糖皮質(zhì)激素的治療。處理原則見表15。

表15 血液 / 淋巴系統(tǒng)毒性的基本建議Tab.15 Recommendations for blood and lymphatic system disorders

(十)肝炎

兩藥均可引起肝炎，兩者常表現(xiàn)為疊加效應(yīng)，例如阿帕替尼單藥治療骨肉瘤時膽紅素升高發(fā)生率 18.9%，聯(lián)合PD-1 后膽紅素升高比率升至 51.2%[2-3,54]。同樣丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)升高的發(fā)生率分別從單藥的 2.7%、2.7% 升高至 39.5% 和 41.9%[2,56]。值得一提的是，在一些非肉瘤患者中，肝毒性常常成為兩藥連用時劑量爬坡的劑量限制性毒性[14]，如腎癌。因此對于肝毒性需特殊引起重視。在免疫治療前、單次治療后，需檢查肝功能，以明確肝酶的變化。此外，藥物性肝炎的診斷須要排除其它引起肝損傷的因素，包括病毒感染、酒精以及其它藥物或腫瘤進(jìn)展引起的肝損傷。血栓、膽管梗阻也須要通過影像學(xué)檢查來排除。若除外了其它因素，由于兩種藥物導(dǎo)致肝毒性出現(xiàn)的時間均為數(shù)周至數(shù)月，因此從出現(xiàn)時間難以區(qū)分相關(guān)性。

從表現(xiàn)形式上來看，AA-TKIs 單藥引起肝炎在輕度時可僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，不伴隨膽紅素升高，在排除患者本身可能存在脂肪肝的原因后，可口服天晴甘平及葡醛內(nèi)酯片等甘草酸酯類抗炎藥物處理，也可觀察酶學(xué)變化的趨勢再給與處理。此外，AA-TKIs 亦可導(dǎo)致肝膽管上皮細(xì)胞缺血壞死，肝膽管內(nèi)壓力增高，膽汁排泄障礙，引起膽汁淤積，導(dǎo)致膽紅素升高，建議積極給與降膽化瘀的處理，可以給與口服熊去氧膽酸膠囊以及靜脈使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療。

單純免疫治療引起的肝炎發(fā)生率不高，通常為無癥狀性免疫相關(guān)性肝炎，表現(xiàn)為 ALT、AST 升高，伴或不伴膽紅素升高。對于復(fù)雜的肝炎病例推薦行肝活檢。其中免疫性肝炎常常示肝細(xì)胞受損 (急性肝炎 )、合并肝竇間隙細(xì)胞浸潤、中央肝靜脈損傷和內(nèi)皮細(xì)胞炎癥，類似于自身免疫性肝炎的表現(xiàn)或以膽道損傷表現(xiàn)為主 (膽道型，合并門脈癥)[59-60]。值得一提的是，同時存在肝酶及膽紅素升高的情況時，屬于藥物性肝損害 2 級及以上，應(yīng)及時中止AA-TKIs 及 ICIs 藥物治療，分析原因，并給與激素沖擊治療，促使肝損傷的恢復(fù)。待肝毒性恢復(fù)后，若病情需要，可首先嘗試恢復(fù) AA-TKIs 的治療。當(dāng)出現(xiàn)肝損害時，處理原則見表16.1。

肝功能衰竭為嚴(yán)重的藥物性肝損害的并發(fā)癥，應(yīng)及時監(jiān)測患者的一般情況，避免其發(fā)生。當(dāng)患者發(fā)生嚴(yán)重的厭食、乏力及一般情況惡化時，應(yīng)密切監(jiān)測肝功能的情況，以免漏失了早期治療的時機(jī)。當(dāng)出現(xiàn)肝功能衰竭 3 級及以上時，建議轉(zhuǎn)往專業(yè)的肝病科或重癥監(jiān)護(hù)病房 (intensive care unit，ICU)處理。處理原則見表16.2。

表16 肝臟毒性的基本建議Tab.16 Recommendations for hepatic disorders 表16.1 藥物性肝損害

表16.2 肝功能衰竭

中國很多惡性腫瘤患者合并有慢性病毒性肝炎，而在肉瘤中使用 AA-TKIs 和 (或)ICIs 治療合并 HBV 或 HCV感染患者的數(shù)據(jù)并不充分。但在合并 HBV 感染的肝癌患者中[61-63]，接受阿帕替尼或索拉非尼治療后并未表現(xiàn)出增多的肝毒性或病毒激活，療效與非感染組患者類似。對于 ICIs 的治療，在此類患者中單獨使用 ICIs 未增加病毒激活的風(fēng)險，其對治療的反應(yīng)率和肝毒性與非感染人群類似[64-65]。對于兩藥合用方面，RESCUE 研究證明阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗對于合并 HBV 感染患者是安全有效的[63]。雖然從藥理上講，抗病毒藥物大部分存在與AA-TKIs 的相互作用，有導(dǎo)致 AA-TKIs 或抗病毒藥物蓄積的風(fēng)險，但經(jīng)驗證明使用是安全的，在密切監(jiān)測病毒載量和肝毒性的基礎(chǔ)上，抗病毒治療期間可以嘗試兩藥聯(lián)合的治療。

(十一)胰腺毒性

兩種藥物引起胰腺炎的風(fēng)險都不高。在肉瘤領(lǐng)域胰腺炎的發(fā)生尚無報道。借鑒其它瘤種的臨床試驗結(jié)果，一項針對多瘤種使用 AA-TKIs 造成胰腺炎的 Meta 分析顯示[66]，對比未使用 AA-TKIs 的患者，使用 VEGFR-TKIs 后發(fā)生胰腺炎和重癥胰腺炎的風(fēng)險分別提高至 1.95 倍 (P=0.042，95%CI：1.02～3.70)和 1.89 倍 (P= 0.069，95%CI：0.95～373)，其中腫瘤類型和 VEGFR-TKIs 具體類型對發(fā)生比率無明顯影響。對于免疫檢查點抑制劑，不同藥物類型胰腺炎的發(fā)生率不同[67]，其中 CTLA-1 單抗發(fā)生率為 0.9%～3.0%，PD-1 單抗發(fā)生率為 0.5%～1.6%，PD-1聯(lián)合 CTLA-4 單抗發(fā)生率為 1.2%～2.1%。藥物導(dǎo)致的胰腺炎可表現(xiàn)為急性有癥狀的胰腺炎，也可僅表現(xiàn)為淀粉酶或脂肪酶的升高。

由于直接藥物性胰腺炎發(fā)生率低，當(dāng)患者在聯(lián)合治療過程中，出現(xiàn)無癥狀或有癥狀的胰腺炎時，首先應(yīng)除外其它因素導(dǎo)致的胰腺炎，包括腫瘤壓迫或侵犯胰腺、暴飲暴食、炎癥性腸病、腸易激綜合征、腸梗阻、胃輕癱、惡心 / 嘔吐、糖尿病等因素。藥物性胰腺炎作為排除診斷。若患者無腹痛等胰腺炎癥狀，僅出現(xiàn)酶學(xué)指標(biāo)升高時，處理原則見表17.1；當(dāng)患者出現(xiàn)腹痛等急性胰腺炎的癥狀時，處理原則見表17.2。

表17 胰腺毒性的基本建議Tab.17 Recommendations for pancreatic disorders 表17.1 無癥狀性淀粉酶 / 脂肪酶升高

表17.2 急性胰腺炎

(十二)骨關(guān)節(jié)與肌毒性

對于肉瘤患者，腫瘤本身可造成病灶位置的骨關(guān)節(jié) /肌肉疼痛，本章節(jié)所指的疼痛是指與腫瘤病灶無關(guān)、原因不明的骨關(guān)節(jié)和肌肉疼痛。AA-TKIs 本身可引起骨與肌肉的疼痛，ICIs 使用過程中也會出現(xiàn)類似疼痛，但是炎性關(guān)節(jié)炎的出現(xiàn)考慮與 ICIs 的相關(guān)性更強(qiáng)，總體在臨床研究報道發(fā)生率可高達(dá) 40%[68]，大小關(guān)節(jié)均可受累，在開始治

(未完下期待續(xù) )