于健 王愛 李月 常雅茹 周冰倩 郭紅玉 曹虹

髖部骨折是老年人創(chuàng)傷相關(guān)病死率增高的主要原因[1]。高發(fā)病率和高病死率使髖部骨折成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。由于過去的醫(yī)療水平較差，以往臨床通常推薦保守治療，雖能避免手術(shù)死亡風(fēng)險，但其并發(fā)癥較多并且需要較長時間臥床休養(yǎng)[2]。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進步和內(nèi)固定材料的改進，越來越多的臨床醫(yī)師認(rèn)識到了手術(shù)治療可以降低老年髖部患者的病死率和病殘率，并提高患者的生活質(zhì)量。盡管對髖部骨折患者進行了積極手術(shù)治療和康復(fù)干預(yù)，但國外文獻報道髖部骨折術(shù)后 1 年病死率仍高達 33%[3-4]。識別髖部骨折死亡的危險因素可以早期評估患者的死亡風(fēng)險并給予有效的干預(yù)措施。國內(nèi)外學(xué)者對髖部骨折患者死亡的危險因素展開的大量研究。然而，由于各文獻研究類型、研究質(zhì)量及研究結(jié)果差異較大。因此，本 Meta 分析旨在綜合國內(nèi)外文獻，對髖部骨折手術(shù)后死亡的風(fēng)險因素進行薈萃分析，在循證理念的基礎(chǔ)下，為臨床人員對髖部骨折患者預(yù)后評估提供理論依據(jù)。

資料與方法

一、文獻檢索策略

本 Meta 分析在 PubMed、Embase、Cochrane、Web of science 電子數(shù)據(jù)庫中檢索了從建庫截至 2021年 12 月 15 日關(guān)于老年髖部骨折術(shù)后 1 年內(nèi)死亡危險因素方面的隊列研究和病例對照研究。檢索語言為中文、英文。檢索詞采取 MeSH 主題詞、自由詞以及布爾邏輯運算符連接詞結(jié)合的方式進行檢索。搜索策略：“髖部骨折 / 髖關(guān)節(jié)骨折 / 股骨頸骨折 / 股骨粗隆間骨折 / 粗隆下骨折 / 轉(zhuǎn)子間骨折 /轉(zhuǎn)子下骨折”“死亡 / 預(yù)后”“危險因素 / 影響因素 / 相關(guān)因素 / 預(yù)測因素”“Hip fractures / femoral neck fracture / intertrochanteric fracture / subtrochanteric fractures / trochanteric fractures”“mortality /prognosis”“Risk factor* / Predicted factor* / Reason* /Correlated* / Predictor* / influen* / inciden*”等。此外，對所選文章和相關(guān)綜述文章引用的參考文獻進行人工搜索，以確定其它符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。

二、文獻納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象：老年髖部骨折患者 (≥ 60 歲 )； (2)研究類型：病例對照研究或隊列研究；(3)暴露因素：老年髖部骨折患者術(shù)后 1 年內(nèi)死亡的危險因素；(4)結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后 1 年內(nèi)患者死亡；(5)研究數(shù)據(jù)：風(fēng)險比 (hazard ratio，HR)及其95% 可信區(qū)間 (confidence interval，CI)。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未使用多元回歸方法評估危險因素的研究；(2)綜述、社論、個案和動物試驗等重復(fù)發(fā)表和數(shù)據(jù)缺失的文章；(3)非中、英文的文章。

3. 文獻篩選和數(shù)據(jù)提?。核袡z索到的文獻都被導(dǎo)入 End Note X9，使用 End Note X9 中“查找重復(fù)項”自動去重。之后由 2 位研究人員進行文章的篩選。首先根據(jù)文章的標(biāo)題和摘要進行篩選。若標(biāo)題和摘要符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則須獲得全文進行再次篩選，最終獲得納入文獻，若出現(xiàn)分歧則通過協(xié)商或與通訊作者討論來解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：研究類型、隨訪時間、病例數(shù)、樣本量、危險因素、HR及其 95%CI等相關(guān)信息。如果相關(guān)結(jié)果或研究特征的信息缺失或不清楚，筆者會聯(lián)系相關(guān)作者。

三、文獻質(zhì)量評價

本 Meta 分析采用紐卡斯?fàn)?- 渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)來評價文獻質(zhì)量，該量表分為兩個部分，分別適用于評價隊列研究和病例對照研究，每部分均有 3 個欄目 (8 個條目 )，標(biāo)準(zhǔn)包括以下 3 項：(1)人群的選擇；(2)組間可比性；(3)結(jié)果測量的充分性和報告的風(fēng)險。滿分為9 分，評分＞7 分為高質(zhì)量文獻，評分 4～6 分為中等質(zhì)量文獻，評分＜3 分為低等質(zhì)量文獻。出現(xiàn)分歧時，2 位成員通過協(xié)商或通訊作者的參與來解決。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用 Rev Man 5.3 軟件對所提取的文獻數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。本 Meta 分析使用倒方差法，即將納入研究中所報告的 HR 值和其 95%CI進行自然對數(shù)變換，并使用 Rev Man 5.3 軟件中“Calculator”工具計算 HR 值的對數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)誤。結(jié)合 Q 檢驗和I2檢驗來評估異質(zhì)性，并根據(jù)異質(zhì)性選擇效應(yīng)模型，若P＞0.1 且I2＜50%，則選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若P≤ 0.1 或I2≥ 50%，則選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。采用比較兩種效應(yīng)模型結(jié)果的一致性和逐篇剔除對合并結(jié)果影響較大的文獻的方法進行敏感性分析。若出現(xiàn)單一研究影響過大的情況，則剔除該文獻重新進行分析。納入研究數(shù) ≥ 10 篇的采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚評價。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、文獻檢索結(jié)果

從 PubMed (n= 2867 )、Embase (n= 4869 )、Cochrane (n= 282 )、Web of science (n= 4968 )、主要數(shù)據(jù)庫中共檢索了 12986 篇，去重后獲得文獻 8710篇，經(jīng)層層篩選共 28 篇文獻被納入 Meta 分析，以確定老年髖部骨折不同的危險因素。納入文獻的流程圖如圖1 所示。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

圖2 年齡作為老年髖部骨折患者術(shù)后 1 年內(nèi)死亡危險因素的森林圖Fig.2 Forest chart of age as a risk factor for death within one year after operation in elderly patients with hip fracture

圖3 男性作為老年髖部骨折患者術(shù)后 1 年內(nèi)死亡危險因素的森林圖Fig.3 Forest chart of men as a risk factor for death within one year after operation in elderly patients with hip fracture

二、納入文獻的基本特征

納入 28 篇觀察性研究，樣本量共 32939 例，病例組 6440 例。前瞻性隊列研究有 11 篇，回顧性隊列研究有 8 篇，回顧性病例對照研究有 9 篇。納入研究國家包括意大利、中國、西班牙等國家。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

三、偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

在納入的 28 篇文獻中，13 篇評分＞7 分，屬于高質(zhì)量文獻，15 篇文獻＜7 分，文獻質(zhì)量中等。方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 偏倚風(fēng)險評價結(jié)果Tab.2 Biased risk assessment results

四、Meta 分析結(jié)果

Meta 分析結(jié)果顯示，年齡＞85 歲、男性、ASA分級 (Ⅲ / Ⅳ )、CCI、CCI＞3 分、轉(zhuǎn)子間骨折、術(shù)前等待時間、術(shù)前等待時間＞48 h、貧血、糖尿病、心力衰竭、心律失常、肺炎、COPD、譫妄、癡呆是老年髖部骨折患者術(shù)后 1 年內(nèi)死亡的危險因素。體質(zhì)量指數(shù)、尿路感染、出院自理能力評分經(jīng) Meta 分析后，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為以上因素不是老年髖部骨折患者術(shù)后 1 年內(nèi)死亡的影響因素(P＞0.05)(表3 )。以年齡、男性為例，二者對術(shù)后1 年內(nèi)死亡結(jié)局影響的森林圖見 2～3。

表3 老年髖部骨折患者術(shù)后 1 年內(nèi)死亡危險因素 Meta 結(jié)果Tab.3 Meta-results of risk factors for death in the first year after surgery in elderly patients with hip fracture

五、敏感性分析

對各個影響因素使用隨機和固定效應(yīng)模型進行敏感性分析，除年齡＞80 歲以外結(jié)果顯示合并效應(yīng)值無本質(zhì)性改變 (表4.1 )；之后比較逐個剔除某項研究效應(yīng)量的變化來進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)除術(shù)前等待時間、術(shù)前等待時間＞48 h 和癡呆以外各影響因素結(jié)果排除前后無本質(zhì)性改變 (表4.2 )。

表4.1 敏感性分析Tab.4.1 Sensitivity analysis

六、發(fā)表偏倚

本 Meta 分對納入數(shù)量＞10 個的危險因素進行發(fā)表偏倚性分析。性別、年齡兩個危險因素指標(biāo)大概對稱，不存在發(fā)表偏倚 (圖4～5 )。

圖4 年齡發(fā)表偏倚Fig.4 Publication bias of age

圖5 性別發(fā)表偏倚圖Fig.5 Publication bias of gender

討論

本 Meta 分析表明，年齡＞85 歲、性別、ASA分級、CCI、骨折類型、術(shù)前等待時間、貧血、糖尿病、心衰、心律失常、肺炎、COPD、譫妄、癡呆顯著增加了髖部骨折手術(shù)后死亡的風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn) CCI ≥ 3 分的 HR 值為 3.85 (2.43～6.11 )，高于其余文獻，表明 CCI ≥ 3 分在以上因素中是老年髖部骨折患者術(shù)后 1 年內(nèi)死亡風(fēng)險最高的因素。年齡及術(shù)前手術(shù)時間 HR 值較低，而轉(zhuǎn)化為分類變量后 HR值明顯提高，可能與連續(xù)型變量轉(zhuǎn)化為分類變量后統(tǒng)計效能明顯增加有關(guān)，但會造成準(zhǔn)確性的損失。此外，癡呆與骨折類型合并效應(yīng)量不高，說明癡呆與各骨折類型差異對術(shù)后 1 年內(nèi)死亡的風(fēng)險預(yù)測能力相較于其它變量較弱，仍須進一步探討?？傮w而言，以上變量對老年髖部骨折患者術(shù)后 1 年內(nèi)死亡結(jié)局均有一定的預(yù)警作用。

髖部骨折的發(fā)生率隨著年齡的增長而增加，50 歲以后骨折概率每增加 10 歲增加 1 倍[33]。本Meta 分析顯示，年齡和年齡＞85 歲是髖部骨折患者死亡的危險因素?？赡茉颍弘S著髖部患者年齡的增加，常常伴隨著身體機能與免疫能力的下降，導(dǎo)致發(fā)生各類并發(fā)癥，如墜積性肺炎、尿路感染和深靜脈血栓等，并且老年人難以承受創(chuàng)傷與手術(shù)的打擊，更容易發(fā)生不良結(jié)局[34]。本 Meta 分析顯示，男性髖部骨折患者死亡風(fēng)險是女性患者的 1.6 倍。且有研究報道在術(shù)后住院期間以及 1 年隨訪期間，男性髖部骨折患者相關(guān)死亡風(fēng)險增加幾乎是女性的2 倍[35]。可能原因：雖然男性和女性在骨折時有相似的合并癥水平，但男性更可能有較高的手術(shù)風(fēng)險ASA 評分 (Ⅲ / Ⅳ 級 )，并且男性術(shù)后內(nèi)科合并癥(心力衰竭和胸部感染)發(fā)生率比女性更高[36]。這些因素會導(dǎo)致患者預(yù)期病死率增加。因此，高齡男性患者可能需要圍術(shù)期密切監(jiān)測。

本 Meta 分析 ASA 評分 (逐級增加)結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而 ASA 分級 (Ⅲ / Ⅳ 級)結(jié)果差異明顯有統(tǒng)計學(xué)意義?？赡苡捎谖磳?ASA 評分劃分為二分類變量，降低了統(tǒng)計效能。ASA 分級系統(tǒng)主要關(guān)注患者入院時的合并癥，已被廣泛用于術(shù)前健康狀況分級和患者預(yù)后評估分層。大量研究指出了ASA 評分在病死率和髖部骨折并發(fā)癥的風(fēng)險預(yù)測中的作用。本 Meta 分析與國外研究結(jié)果相同，ASA 評分與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率之間存在顯著相關(guān)性[6-8]。究其原因，ASA 分類會反映患者的手術(shù)風(fēng)險和健康狀況，高等級的 ASA 患者可能患有嚴(yán)重的全身性疾病，這會對患者生命造成持續(xù)威脅。因此，應(yīng)密切關(guān)注 ASA 評分較高的老年患者，以盡量減少這些并發(fā)癥。此外，ASA 評分預(yù)測髖部骨折患者死亡的優(yōu)點是由于 ASA 是常規(guī)測量的參數(shù)，醫(yī)師很容易獲得。這可能為髖部骨折患者的全因病死率提供一個更有效的評估策略。

由于各文獻髖部骨折診療規(guī)范不同，并且臨床醫(yī)師一般根據(jù)患者年齡、骨折類型、機體狀況、預(yù)期壽命選擇手術(shù)方式。對手術(shù)方式影響髖部骨折患者病死率的定量分析意義不大，因此本 Meta 分析未對此因素進行分析。然而手術(shù)時機對髖部骨折病死率有明顯影響。目前國內(nèi)外學(xué)者對于手術(shù)時機影響患者病死率爭議較大。2014 年，美國骨科醫(yī)師協(xié)會《老年髖部骨折治療指南》提出老年髖部骨折患者最好在入院后 48 h 內(nèi)盡快進行手術(shù)[40]。國內(nèi)《老年髖部骨折專家共識》[41]同樣指出，老年髖部骨折患者應(yīng)盡早手術(shù)。國外文獻表明，在骨折的最初 24～72 h 內(nèi)進行治療術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較低[42]。Simunovic 等[43]Meta 分析報道早期手術(shù)患者的病死率可降低 19%。然而，其它觀點認(rèn)為早期手術(shù)可能與并發(fā)癥發(fā)生率和病死率均無關(guān)聯(lián)，或僅與并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)[44-45]。甚至對基礎(chǔ)情況較差的患者過度追求早期手術(shù)可能會導(dǎo)致其術(shù)后病死率增加[46]。此外，對術(shù)前等待時間的界定也存在爭議。瑞典國家健康和福利委員會 2003 年發(fā)布的《髖部骨折護理和治療指南》推薦手術(shù)時間在 24 h 以內(nèi)[47]。Uzoigwe 等[48]研究認(rèn)為，施行手術(shù)越快越好，報道髖部骨折術(shù)前等待時間 ≥ 36 h 的患者術(shù)后病死率是24 h 內(nèi)手術(shù)的 1.2 倍，是 12 h 內(nèi)手術(shù)的 3.9 倍。而Kristiansson 等[47]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前等待時間為 36～48 h的髖部骨折患者的病死率低于時間＜24 h 的患者。目前對于術(shù)前等待時間最佳截點仍不確定。雖然既往研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)時機對髖部骨折患者病死率影響的結(jié)論不一，但是經(jīng)過本 Meta 分析系統(tǒng)評價了 8 篇文獻以及參考專家共識，更傾向于延遲手術(shù)會導(dǎo)致老年髖部骨折患者術(shù)后病死率的增加。延遲手術(shù)原因主要包括心功能異常、慢性肺病惡化、精神障礙和抗凝治療[49-50]。隨著患者臥床時間的增加，并發(fā)癥發(fā)生率會增加如肺炎、尿路感染、中風(fēng)、心肌梗死和膿毒性休克等，還會出現(xiàn)營養(yǎng)狀況的惡化，導(dǎo)致身體機能的下降，最終加速死亡[51-52]。Sexson 等[53]發(fā)現(xiàn)早期手術(shù)可減輕疼痛并改善活動能力，可能會降低發(fā)生譫妄和肺炎的風(fēng)險。單一骨科模式治療老年髖部骨折術(shù)前等待時間較長、效率偏低，已不能滿足目前臨床診療需求。因此，建立 48 h 綠色通道及老年骨科病房，并采用多學(xué)科協(xié)作診療模式對穩(wěn)定患者生理狀態(tài)，避免延誤手術(shù)，降低圍術(shù)期風(fēng)險尤為重要[54]。盡管髖部骨折患者受益于早期手術(shù)，但對于伴多種合并癥及基礎(chǔ)狀況較差的患者，應(yīng)在積極優(yōu)化后進行手術(shù)。此外，筆者建議衛(wèi)生行政人員和臨床醫(yī)師應(yīng)加強對髖部骨折的教育和宣傳，提高全社會對此類重癥嚴(yán)重程度的認(rèn)識，提高及時入院率，最終提高髖部骨折群體的生存率。

股骨轉(zhuǎn)子間相比于股骨頸骨折，該骨折類型與高齡和高 CCI 評分相關(guān)，表明易發(fā)生在骨質(zhì)量較差的老年、病情較重的患者中[55]。Smith 等[56]研究認(rèn)為不同類型髖部骨折的術(shù)后 1 年病死率沒有差異。Spaetgens 等[57]研究同樣認(rèn)為髖部骨折后的超額病死率與骨折類型無關(guān)，而似乎與糖尿病直接相關(guān)。大部分研究對轉(zhuǎn)子間骨折可以影響髖部骨折患者的病死率仍存在異議。然而本 Meta 分析與希臘學(xué)者研究結(jié)果一致，認(rèn)為骨折類型是髖部骨折患者術(shù)后1 年內(nèi)死亡的獨立危險因素[58]。股骨粗隆間骨折病死率更高的機制目前仍不確定。筆者推測股骨轉(zhuǎn)子區(qū)的髖部骨折會降低骨皮質(zhì)厚度、骨密度和骨機械強度，導(dǎo)致股骨近端營養(yǎng)狀況不良，造成復(fù)位質(zhì)量較差及骨折愈合延遲[59-61]。此外，股骨轉(zhuǎn)子間骨折部位處于股骨干骺端交匯轉(zhuǎn)換區(qū)，由于頸干角、前傾角和扭轉(zhuǎn)角的存在，導(dǎo)致重力負(fù)荷偏心傳導(dǎo)，使該類型大多為不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，所以該類骨折通常采用閉合或切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)作為治療手段，患者可能無法立即負(fù)重[62-63]。以上原因就造成了術(shù)后康復(fù)鍛煉的延遲，Baer 等[64]認(rèn)為從手術(shù)到活動的時間延長與髖部骨折后并發(fā)癥和病死率的增加顯著相關(guān)。因此，術(shù)中應(yīng)注重轉(zhuǎn)子間骨折的解剖復(fù)位，恢復(fù)頭頸骨塊與股骨干的穩(wěn)定關(guān)系，包括對線、對位及旋轉(zhuǎn)。髓內(nèi)固定術(shù)后患者盡早嘗試患肢部分負(fù)重；髓外固定術(shù)后患者下地及負(fù)重時間需適當(dāng)延遲。

本 Meta 分析發(fā)現(xiàn)糖尿病、心力衰竭、心律失常、COPD、肺炎這些基礎(chǔ)疾病是髖部骨折患者術(shù)后1 年內(nèi)死亡的危險因素。以上合并癥可通過 CCI 綜合評估，該量表是評估多種共病患者病死率的有效風(fēng)險評分系統(tǒng)[65]。與本 Meta 分析相同，Lau 等[66]研究結(jié)果表明 CCI 評分與髖部骨折患者 1 年病死率相關(guān)。由于各病種單獨作用或共病共同作用共同影響了患者各系統(tǒng)的健康狀況并最終導(dǎo)致死亡。因此，臨床應(yīng)重點關(guān)注有合并癥史的髖部骨折患者發(fā)生并發(fā)癥的情況，對于有慢性疾病史的患者可早期對其各類并發(fā)癥進行預(yù)防，對于高危人群應(yīng)盡早采取干預(yù)。此外，癡呆、譫妄也是髖部骨折患者術(shù)后 1 年內(nèi)死亡的獨立危險因素。國外研究表明，髖部骨折后急性精神混亂和術(shù)后認(rèn)知缺陷與髖部骨折后的病死率相關(guān)[67]?？赡茉颍鹤d妄和癡呆在年齡較大、受教育程度較低以及骨折前功能狀態(tài)較差的人群中更為普遍[68]。并且認(rèn)知功能受損的髖部骨折患者由于日?；顒幽芰Α⒅委熀涂祻?fù)依從性下降，導(dǎo)致出現(xiàn)骨折相關(guān)并發(fā)癥 (深靜脈血栓、墜積性肺炎)的風(fēng)險更高， 從而增加死亡風(fēng)險[69]。認(rèn)知功能障礙和譫妄的發(fā)作可以揭示患者的不良預(yù)后。因此，臨床醫(yī)師和研究人員應(yīng)該注意認(rèn)知障礙的存在，須實施簡單、快速和徹底的床邊測試識別急性護理環(huán)境中患者認(rèn)知能力的變化。

本 Meta 分析存在以下局限性：(1)納入文獻偏倚風(fēng)險評價為中等，質(zhì)量不高；(2)納入文獻來源于不同國家，其醫(yī)療基礎(chǔ)和經(jīng)濟水平社會差異較大，可能會導(dǎo)致異質(zhì)性偏高；(3)由于關(guān)于髖部骨折患者死亡風(fēng)險的研究較多，本 Meta 分析僅納入計算了 HR 值的文獻，盡管可以更好的合并效應(yīng)量，但會丟失使用 Logistic 回歸分析危險因素的文獻，導(dǎo)致信息偏倚。

綜上所述，筆者認(rèn)為年齡＞85 歲、性別、ASA分級、CCI、骨折類型、術(shù)前等待時間、貧血、糖尿病、心衰、心律失常、肺炎、COPD、譫妄和癡呆顯著增加了髖部骨折術(shù)后死亡的風(fēng)險。本 Meta 分析為術(shù)后死亡風(fēng)險評估提供了信息，以確定可預(yù)防的風(fēng)險因素，但仍存在一定問題，未來的研究須采用大樣本、多中心、前瞻性的研究方法開發(fā)評估工具，以期準(zhǔn)確地預(yù)測老年髖部骨折患者的預(yù)后。