李光富 彭豐 吳美平

腰椎間盤突出癥 (lumbar disc herniation，LDH )病理特征為腰椎間盤髓核退變導(dǎo)致纖維環(huán)破裂，常發(fā)生于老年人群[1-2]。常采用開放手術(shù)、保守治療等，經(jīng)皮脊柱椎間孔鏡術(shù)屬于微創(chuàng)術(shù)式，可放大術(shù)野以便清晰、準確辨認硬脊膜、神經(jīng)根，防止骨關(guān)節(jié)被破壞，保留脊柱后縱韌帶完整性，維持脊柱穩(wěn)定性。目前常關(guān)注 LDH 經(jīng)皮脊柱椎間孔鏡術(shù)治療效果，關(guān)于其對患者術(shù)后疼痛、腰椎功能、炎癥反應(yīng)的影響尚未闡明[3]。研究表明 LDH 椎間盤組織內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，巨噬細胞等相關(guān)細胞可促進炎癥細胞因子釋放，進而促進椎間盤組織病變[4]?；|(zhì)細胞衍生因子 1 (stromal cell-derived factor 1，SDF-1 )屬于趨化因子，在炎癥疾病中發(fā)揮重要作用，抑制SDF-1 及其特異性受體趨化因子 CXC 受體 4 (CXC chemokine receptor 4，CXCR4)表達可抑制痛覺過敏，可參與多種類型疼痛發(fā)生過程[5]。白細胞介素-17 (interleukin-17，IL-17)可促進髓核中炎癥因子釋放，促進椎間盤細胞凋亡，最終促進 LDH 發(fā)生發(fā)展[6]。骨保護素 (osteoprotegerin，OPG)與骨骼更新有關(guān)，并可促進鈣、磷、骨鹽沉積，抑制破骨細胞增殖、活化，促進其凋亡，其水平升高可促進骨形成，研究表明 OPG 水平升高可提高 LDH 患者骨密度，減緩 LDH 發(fā)展進程[7]。本研究選取 2019 年7 月至 2021 年 7 月于我院行經(jīng)皮脊柱椎間孔鏡術(shù)LDH 患者 229 例為研究對象，觀察 LDH 經(jīng)皮脊柱椎間孔鏡術(shù)前、術(shù)后 SDF-1、IL-17、OPG 水平變化，分析其對患者術(shù)后疼痛、腰椎功能的影響，為 LDH臨床治療尋找潛在靶點。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

1. 納入標準：(1)符合 LDH 診斷標準者[9]；(2 )近期未接受激素、鎮(zhèn)痛藥物治療者；(3)無腰椎不穩(wěn)者；(4)無骨性椎管狹窄者；(5)經(jīng) 1 個月以上保守治療無效者。

2. 排除標準：(1)代謝性骨病者；(2)復(fù)發(fā)性LDH 者；(3)合并其它腰椎疾病者；(4)雙側(cè)神經(jīng)受損者；(5)病變部位存在明顯炎癥者； (6)既往腰椎手術(shù)史者。

二、一般資料

229 例術(shù)后腰椎 MRI 平掃顯示神經(jīng)根壓充分，硬脊膜恢復(fù)良好。術(shù)后 3 個月采用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)評價患者疼痛程度[8]，分為疼痛組 (VAS 評分 ≤ 2 分、n= 62 )、無疼痛組(VAS 評分＞2 分、n= 167 )。疼痛組：男 30 例、女 32 例；平均年齡 (53.48±10.27)歲；平均病程(58.36±17.51)個月；平均體質(zhì)量指數(shù) (body mass index，BMI)(23.28±1.13)kg / m2；突出節(jié)段 L3～418 例、L4～521 例、L5～S123 例；未合并糖尿病55 例、合并糖尿病 7 例；未合并高血壓 57 例、合并高血壓 5 例；未合并冠心病 56 例、合并冠心病 6 例。無疼痛組：男 71 例、女 96 例；平均年齡(51.99±8.84)歲；平均病程 (60.26±19.50)個月；平均 BMI (23.15±1.38)kg / m2；突出節(jié)段 L3～449 例、L4～563 例、L5～S155 例；未合并糖尿病143 例、合并糖尿病 24 例；未合并高血壓 159 例、合并高血壓 8 例；未合并冠心病 157 例、合并冠心病 10 例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05 )，具有可比性。

三、觀察指標

1. 比較兩組術(shù)前、術(shù)后 3 個月 Oswestry 功能障礙指數(shù) (oswestry disability index，ODI)評估患者腰椎功能[10]：共 10 項內(nèi)容，每項 0～5 分，數(shù)值越高表示腰椎功能越差。

2. 分別于術(shù)前、術(shù)后 1 個月、3 個月抽取兩組研究對象空腹靜脈血 5 ml，3000 r / min 離心 10 min(半徑 8 cm )，吸取上清液置于 -80 ℃ 冰箱內(nèi)保存，采用 ELISA 法檢測血清 SDF-1、IL-17、OPG 水平，SDF-1、IL-17 檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所，OPG 檢測試劑盒購自美國 OCT 公司。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用統(tǒng)計學(xué)軟件 SPSS 22.0 對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用n(% )表示，采用χ2檢驗；數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析由單因素方差分析完成；Logistic 回歸分析術(shù)后疼痛相關(guān)因素；Pearson 分析術(shù)后 3 個月血清 SDF-1、IL-17、OPG與 ODI 關(guān)系；采用受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic，ROC)及 ROC 下面積 (AUC )分析血清 SDF-1、IL-17、OPG 預(yù)測術(shù)后疼痛價值，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組基線資料比較

疼痛組術(shù)后 3 個月 ODI 高于無疼痛組 (P＜0.05 )(表1 )。

表1 兩組基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

二、兩組 SDF-1、IL-17、OPG 比較

兩組術(shù)前 SDF-1、IL-17、OPG 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05 )；兩組術(shù)后 1 個月、3 個月SDF-1、IL-17 均低于術(shù)前，OPG 均高于術(shù)前 (P＜0.05 )；無疼痛組術(shù)后 3 個月 SDF-1、IL-17、OPG 與術(shù)后 1 個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05 )；疼痛組術(shù)后 3 個月 SDF-1、IL-17 高于術(shù)后 1 個月 (P＜0.05 )；疼痛組術(shù)后 1 個月、3 個月 SDF-1、IL-17 高于無疼痛組，OPG 低于無疼痛組 (P＜0.05)(表2 )。

表2 兩組 SDF-1、IL-17、OPG 比較 (±s)Tab.2 Comparison of SDF-1, IL-17 and OPG between the two groups (±s )

表2 兩組 SDF-1、IL-17、OPG 比較 (±s)Tab.2 Comparison of SDF-1, IL-17 and OPG between the two groups (±s )

組別例數(shù)SDF-1 (μg / ml )IL-17 (pg / ml )OPG (pg / ml )術(shù)前術(shù)后 1 個月術(shù)后 3 個月術(shù)前術(shù)后 1 個月術(shù)后 3 個月術(shù)前術(shù)后 1 個月術(shù)后 3 個月疼痛組 62154.03±36.91112.75±23.85131.18±17.93783.65±118.44328.30±95.06359.11±86.7851.78±8.4755.03±5.1254.23±5.37無疼痛組167149.88±38.5386.28±20.6082.74±13.56776.82±109.35273.95±82.18268.33±75.6452.96±6.3359.44±5.2060.63±5.08組間F = 25.684，P＜0.001F = 35.697，P＜0.001F = 62.183，P＜0.001時點間F = 36.742，P＜0.001F = 78.429，P＜0.001F = 104.236，P＜0.001組間·時點間F = 18.113，P＜0.001F = 55.873，P＜0.001F = 43.926，P＜0.001

三、多因素分析

以術(shù)后是否伴有疼痛為因變量 (無 = 0，有 = 1 )，以術(shù)后 3 個月 SDF-1、IL-17、OPG (均按實際值賦值)作為自變量，結(jié)果顯示，術(shù)后 3 個月 SDF-1、IL-17、OPG 均與疼痛發(fā)生顯著相關(guān) (P＜0.05)(表3 )。

表3 影響因素的 Logistic 回歸方程分析Tab.3 Logistic regression equation analysis of influencing factors

四、SDF-1、IL-17、OPG 預(yù)測術(shù)后疼痛的ROC 曲線

以疼痛組術(shù)后 3 個月 SDF-1、IL-17、OPG 為陽性樣本，以無疼痛組術(shù)后 3 個月 SDF-1、IL-17、OPG 為陰性樣本，繪制 ROC 曲線顯示，術(shù)后 3 個月SDF-1、IL-17、OPG 及聯(lián)合預(yù)測疼痛的 AUC 分別為0.814、0.788、0.816、0.923，cut-off 值分別為 131.58 μg / ml、311.82 pg / ml、58.43 pg / ml，敏感度分別為69.35%、82.26%、82.26%、85.48%，特異度分別為84.43%、67.66%、68.26%、89.22% (圖1、表4 )。

圖1 SDF-1、IL-17、OPG 預(yù)測術(shù)后疼痛的 ROC 曲線Fig.1 ROC curve of SDF-1, IL-17 and OPG in predicting postoperative pain

表4 SDF-1、IL-17、OPG 預(yù)測術(shù)后疼痛的 ROC 曲線分析結(jié)果Tab.4 ROC curve analysis results of SDF-1, IL-17 and OPG in predicting postoperative pain

五、SDF-1、IL-17、OPG 與 ODI 關(guān)系

以術(shù)后 3 個月 ODI 為 Y 軸，以術(shù)后 3 個月SDF-1、IL-17、OPG 為 X 軸，使用 Pearson 分析顯示，術(shù)后 3 個月 SDF-1、IL-17 與 ODI 評分呈正相關(guān)(r= 0.730、0.636，P均＜0.001 )，OPG 與 ODI 呈負相關(guān) (r= -0.834，P＜0.001)(圖2 )。

圖2 SDF-1、IL-17、OPG 與 ODI 關(guān)系Fig.2 Relationship between SDF-1, IL-17, OPG and ODI scores

討論

腰椎間盤退變可壓迫神經(jīng)根，引起腰痛等癥狀，經(jīng)皮脊柱椎間孔鏡術(shù)是新型微創(chuàng)手術(shù)，減輕機體損害，防止周圍組織損傷，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，手術(shù)操作過程中可引起炎癥反應(yīng)，造成局部疼痛[11-12]。

SDF-1 / CXCR4 在椎間盤退變中呈高表達，促進髓核細胞增殖、遷移，且與椎間盤血管化程度、椎間盤退變嚴重程度呈正相關(guān)，同時血管生成可為炎癥細胞因子提供途徑，改變椎間盤完整性，此外，神經(jīng)生長因子可誘導(dǎo)痛覺纖維，并隨著血管生成進入椎間盤，進而促進腰痛發(fā)生[13]。阻斷 SDF-1 /CXCR4 信號通路可促進軟骨終板細胞增殖、基質(zhì)形成，抑制細胞凋亡[14-15]。本研究比較疼痛組、無疼痛組患者基線資料，結(jié)果顯示，疼痛組術(shù)后 3 個月 ODI高于無疼痛組，且 SDF-1 水平高于無疼痛組。SDF-1可促進基質(zhì)金屬蛋白酶表達，促進椎間盤變性發(fā)生，SDF-1、CXCR4 在椎間盤退變中高表達，可參與椎間盤退變發(fā)生過程，上調(diào)其表達可促進原代髓核細胞中蛋白激酶 B (AKT)磷酸化，進而增強血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移、侵襲和血管生成能力[16-17]。本研究結(jié)果提示經(jīng)皮脊柱椎間孔鏡術(shù)后疼痛、腰椎功能障礙可能與 SDF-1 水平升高有關(guān)。其作用機制可能為 SDF-1 可調(diào)節(jié) CXCR4 表達，促進炎癥反應(yīng)發(fā)生、細胞外基質(zhì)降解，抑制 NF-κB 通路、PTEN / AKT 通路，并可促進椎間盤退變新生血管形成。

IL-17 可促進炎癥細胞因子分泌，促進炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)，促進椎間盤退變進程[18-19]。IL-17 可促進軟骨生成細胞炎癥損傷，可抑制細胞活力、遷移、炎癥因子表達[20]。OPG 在髓核細胞損傷中表達下調(diào)，可抑制 MMP-3 / -13 表達，進而減緩椎間盤退變[21]。OPG 在椎體骨髓炎中呈低表達，OPG /RANK / RANKL 可調(diào)節(jié)趨化因子 CCL-20 表達、免疫代謝途徑，進而參與椎間盤突變[22]。氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇可抑制 OPG 表達，進而促進骨質(zhì)疏松癥發(fā)展[23]。本研究結(jié)果顯示，疼痛組術(shù)后 IL-17 水平高于無疼痛組，OPG 低于無疼痛組，提示 IL-17 水平升高、OPG 水平降低可能促進術(shù)后疼痛。分析原因可能為 IL-17、OPG 表達異?？纱龠M炎癥因子釋放，促使痛覺纖維進入椎間盤，損傷髓核細胞，造成椎間盤退變，并可造成術(shù)后疼痛、腰椎功能障礙。但 SDF-1、IL-17、OPG 對術(shù)后疼痛、腰椎功能影響尚未明確。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后 3 個月 SDF-1、IL-17、OPG 均與疼痛發(fā)生相關(guān)，ROC 曲線顯示SDF-1、IL-17、OPG 聯(lián)合預(yù)測疼痛的敏感度、特異度高于單項檢測，表明 SDF-1、IL-17、OPG 對術(shù)后疼痛具有一定預(yù)測價值。同時本研究發(fā)現(xiàn) SDF-1、IL-17 與 ODI 呈正相關(guān)，OPG 與 ODI 呈負相關(guān)，表明監(jiān)測 SDF-1、IL-17、OPG 水平有助于判斷患者術(shù)后腰椎功能。

綜上所述，SDF-1、IL-17、OPG 均與 LDH 經(jīng)皮脊柱椎間孔鏡術(shù)后疼痛相關(guān)，并可能作為預(yù)測疼痛的標志物，且均與腰椎功能有關(guān)，可為臨床診斷、治療提供參考依據(jù)。