劉祖嫻，姜麗紅，劉戈力，陳鑫，王美林

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津 300052）

Potocki-Lupski 綜合征（Potocki-Lupskisyndrome，PTLS）是由于17p11.2 區(qū)域微重復(fù)所導(dǎo)致的一類常染色體顯性遺傳疾病，重復(fù)區(qū)域大小從0.41 Mb 到19.7 Mb 不等，3.7 Mb 的微重復(fù)約占PTLS 的2/3。其主要臨床表現(xiàn)是發(fā)育遲緩、嬰兒期肌張力低下、吞咽困難導(dǎo)致的喂養(yǎng)困難、睡眠呼吸暫停、結(jié)構(gòu)性心血管異常、智力障礙、行為異常、身材矮小、生長激素缺乏相關(guān)性低血糖及輕微的面部畸形等。其患病率約為1/25 000[1-2]。本文報道了1 例因身材矮小合并伴智能發(fā)育落后前來就診的PTLS 患兒的臨床特點(diǎn)，及其接受重組人生長激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治療并隨訪的臨床資料，以提高臨床醫(yī)師對此病的認(rèn)識及診治水平。

1 臨床資料

患兒，男，6 歲1 月齡，主因身材矮小3 年余伴智力落后于同齡兒就診于我院兒科門診。患兒為第1 胎，第1 產(chǎn)，足月自然分娩，否認(rèn)窒息史。出生身長50 cm，體重3.4 kg。2 歲7 月齡時身高84 cm（-2.41 SD）。生長發(fā)育里程碑稍落后（3 個月抬頭，5 個月翻身，7 個月會坐，13 個月走路，1 歲半會說簡單詞語，3 歲會說完整句子），智能發(fā)育落后于同齡兒。父親身高165 cm，母親身高163 cm，父母外貌及智能均正常。父母非近親婚配，家族中無類似病史。查體：身高106 cm（-2.58 SD），體重17 kg（-1.79 SD），精神好，特殊面容（前額突出、眼距寬、塌鼻梁、高腭弓），膚色黑，雙眼斜視、遠(yuǎn)視，雞胸明顯，脊柱、四肢無畸形，心音有力，律齊，心率88 次/min，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，腹軟，肝脾肋下未觸及，無壓痛及反跳痛。外陰Tanner 分期Ⅰ期，陰莖3 cm，雙側(cè)睪丸均2 mL。肌力肌張力正常，注意力不集中，多動，沖動，重復(fù)刻板行為（反復(fù)擺弄紙、筆，撤去紙筆后反應(yīng)激烈），言語延遲?；?yàn)檢查：血常規(guī)、肝、腎功能、血電解質(zhì)未見異常。生長激素激發(fā)試驗(yàn)峰值9.33 ng/mL，甲狀腺功能示促甲狀腺激素（TSH）7.235 μIU/mL。腎上腺皮質(zhì)功能示促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）21.5 pg/mL，皮質(zhì)醇（Cor）28.4 μg/dL。25羥維生素D 27.2 nmol/L。血氨基酸及?；鈮A檢測未見明顯異常，尿液有機(jī)酸綜合檢測未見明顯異常。心臟彩超：三尖瓣輕度反流，左室收縮、舒張功能正常。甲狀腺B 超示未見明顯異常。腎上腺B 超：雙側(cè)腎上腺區(qū)未見明顯腫物。腹部B 超：肝膽胰脾及雙腎未見明顯異常。顱腦磁共振成像（MRI）：腦白質(zhì)斑點(diǎn)狀異常信號（考慮脫髓鞘斑?），部分副鼻竇炎性改變。垂體MRI 示垂體形態(tài)正常，高度6 mm，信號未見異常，垂體柄居中，無增粗，視交叉無移位。韋氏兒童智力量表測試示語言智商（VIQ）79，操作智商（PIQ）68，全量表智商（FIQ）73，屬于臨界范圍。

遺傳學(xué)檢查：患兒于外院完善染色體微陣列檢查，對核基因組進(jìn)行拷貝數(shù)變異分析結(jié)果顯示其染色體17p11.2 區(qū)域存在約3.7 Mb 的雜合重復(fù)，該區(qū)域包含主要的功能基因RAI1、FLCN、ALDH3A2等，該區(qū)域拷貝數(shù)變異（CNVs）與Potocki-Lupski 綜合征相關(guān)。結(jié)合患兒臨床特點(diǎn)及染色體微陣列檢測結(jié)果，PTLS 診斷明確。本例患兒的重復(fù)片段中還包含與努南綜合征發(fā)病相關(guān)的PTPN11、SOS1、SHOC2、CBL 基因[3]。

治療：家屬要求改善患兒身高的意愿強(qiáng)烈，查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，有應(yīng)用rhGH 治療PTLS 患者的先例，并未報道治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)[4]，遂予患兒rhGH 0.13 IU/（kg·d）皮下注射，維生素D800 IU/d，左旋甲狀腺素片12.5 μg/d，并囑其針對自閉癥行為進(jìn)行行為干預(yù)，患兒于我院門診定期隨診，現(xiàn)已治療1 年9個月，患兒目前7 歲11 個月，身高121.5 cm（圖1），由治療前的-2.58 SD 增長至-1.23 SD，平均年身高增長速率為8.86 cm/年。治療期間檢測血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、空腹血糖胰島素均正常，胰島素樣生長因子（IGF）-1 及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（IGF-BP3）均在正常范圍內(nèi)，復(fù)查腎上腺皮質(zhì)功能正常，25 羥維生素D 較前上升（隨診結(jié)果見表1），復(fù)查頭顱MRI 示雙側(cè)大腦半球、腦干及小腦形態(tài)、信號均未見明顯異常。復(fù)查垂體MRI 示垂體形態(tài)正常，高度5.6 mm，信號未見異常，垂體柄居中，無增粗。監(jiān)測心臟彩超示三尖瓣輕度反流，左室收縮、舒張功能正常。未出現(xiàn)脊柱側(cè)彎。韋氏兒童智力量表測試示VIQ=55，PIQ=58，F(xiàn)IQ=55，屬于智力低下范圍?；純? 歲7 個月（rhGH 治療6 個月）監(jiān)測睪丸B超示左側(cè)精索鞘膜積液，于外院行精索鞘膜積液手術(shù)，術(shù)后未見不良反應(yīng)。

表1 患兒接受rhGH 治療隨診表

圖1 患兒身高、體重百分位曲線圖[5]

2 討論

Potocki-Lupski 綜合征是臨床上罕見的染色體病，是由于包含RAI1（retinoic acid induced 1，維甲酸誘導(dǎo)1）在內(nèi)的17p11.2 微重復(fù)所致。臨床特點(diǎn)包括以發(fā)育遲緩、嬰兒期肌張力低下、吞咽困難導(dǎo)致的喂養(yǎng)困難、睡眠呼吸暫停、結(jié)構(gòu)性心血管異常、智力障礙、行為異常（包括注意力不集中、多動、溝通障礙、重復(fù)刻板行為、自閉癥）、身材矮小、生長激素缺乏相關(guān)性低血糖及輕微的面部畸形（三角臉、寬額頭、高腭弓）等[1-2，6]。另外，畸形足、腎臟異常、遠(yuǎn)視、斜視、輕度高頻感神經(jīng)聽力損失、錯頜畸形、腎上腺皮質(zhì)功能不全、腦白質(zhì)異常等不常見表現(xiàn)也有報道。染色體微陣列分析技術(shù)（chromosome microarray analysis，CMA）是本病的首選檢測方法[7]。

盡管在17p11.2 微重復(fù)的序列范圍內(nèi)有許多基因，但有文獻(xiàn)報道，導(dǎo)致PTLS 發(fā)生的的最小的重疊區(qū)域長度為125 kb，這其中僅包括RAI1，證明了RAI1 在PTLS 的表型中起關(guān)鍵作用[8]。動物實(shí)驗(yàn)也佐證了RAI1 是該表型的劑量敏感基因[9]。RAI1在許多組織中都有表達(dá)，它編碼的轉(zhuǎn)錄因子直接參與神經(jīng)元發(fā)育與神經(jīng)分化、突觸傳遞，這與PTLS 的行為異常表型相關(guān)[2，9-10]，該基因還與細(xì)胞生長和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、骨骼和骨骼發(fā)育、脂質(zhì)和葡萄糖代謝、行為功能和晝夜活動有關(guān)[2，11]。另外，F(xiàn)LCN 編碼濾泡素，在腎臟中高度表達(dá)。PTLS 的腎臟表型與小鼠模型均表明FLCN 可能是腎臟異常的一個潛在因素[11]。

有文獻(xiàn)報道，37 例PTLS 患者有9 例存在身材矮小。其中有2 例患者確診存在生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD），1 例患者垂體MRI 顯示腦垂體存在異常（垂體體積小、垂體后葉組織異位、垂體柄缺失），這3 例患者以及另外2 例身材矮小但未診斷GHD 的患者進(jìn)行了生長激素治療，身高均從中獲益[4]，但這5 例患者均未報道存在努南綜合征（Noonan syndrome，NS）相關(guān)基因。本例患者應(yīng)用生長激素治療1 年9 個月，身高共增長1.35 SD，平均年身高增長速率為8.86 cm/年，提示治療有效。因此對于矮小的PTLS 患者，可以適當(dāng)考慮予以rhGH 治療。

由于本例患者的重復(fù)片段中還包含PTPN11、SOS1、SHOC2、CBL 基因，這些基因與NS 的發(fā)病相關(guān)，NS 的常見臨床表現(xiàn)包括特殊面容、先天性心臟病、身材矮小、胸廓畸形、視力異常等[3]。目前，關(guān)于17p11，2 微重復(fù)區(qū)域內(nèi)包含NS 相關(guān)基因罕有報道，由于NS 與PTLS 的部分臨床表型相重疊，這可能會導(dǎo)致重疊臨床表型（身材矮小、雞胸、遠(yuǎn)視、特殊面容、智力障礙等）的加重。國外有文獻(xiàn)報道，PTLS 患兒的語言能力會隨年齡增長及言語治療改善[1]，但本例患兒智力測試趨勢顯示與經(jīng)典PTLS 患兒不同，這可能與其重復(fù)區(qū)域內(nèi)包含NS 相關(guān)基因，從而使得智力受損有關(guān)。

綜上所述，本文報道了1 例以身材矮小伴智力落后就診的患兒，患兒存在勻稱性身材矮小、遠(yuǎn)視、雞胸、特殊面容、自閉癥譜系障礙等表現(xiàn)。染色體微陣列檢查提示存在包含RAI1 在內(nèi)的17p11.2 區(qū)域3.7 Mb 微重復(fù)，診斷PTLS，同時重復(fù)區(qū)域內(nèi)還包含PTPN11 等NS 相關(guān)基因，這可能導(dǎo)致兩種綜合征中重疊表型的加重。此外，rhGH 可作為改善PTLS 合并NS 的患兒身高的治療方法，但由于目前沒有大樣本量及足夠療程的隨訪資料，其安全性及有效性還有待進(jìn)一步的研究。