劉玲鳳，張貝貝，王曙光，楊倩，張瑩，姜楠，張美云

（1.天津醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院臨床學(xué)院，天津 300070；2.天津市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300121；3.天津大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院，天津 300354）

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。近年來PD 的非運動癥狀引發(fā)廣泛關(guān)注[1]。抑郁是帕金森病常見的非運動癥狀，帕金森伴抑郁（depressive disturbances in Parkinson′s disease，dPD）的患者通常表現(xiàn)出更差的預(yù)后，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，PD 伴發(fā)抑郁的風(fēng)險是正常人的2 倍，大約35%有明顯的臨床抑郁癥狀[2]。dPD的早期識別至關(guān)重要。目前抑郁的診斷多依賴于臨床量表檢測及精神心理科醫(yī)生的臨床訪談，缺乏客觀評價指標(biāo)。因此，尋找客觀的生物學(xué)標(biāo)志物輔助dPD 的識別尤為重要。

大腦半球定量腦電偏側(cè)化理論，為抑郁癥的研究提供了有力的依據(jù)[8]。關(guān)于PD 伴發(fā)抑郁患者的研究大多集中在神經(jīng)影像學(xué)上，定量腦電特征尚不清楚，本研究擬采用連續(xù)子波變換的方法對PD 患者靜息態(tài)腦電信號進(jìn)行定量分析，提取α 頻帶相對功率，觀察伴或不伴抑郁的PD 患者α 頻帶功率的空間分布模式，比較α 功率分布的不對稱性，探索有助于dPD 評估和識別的腦電特征。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究共納入PD 患者68 例，來源于天津市人民醫(yī)院門診及住院部，其中男性36例，女性32 例，平均年齡（67.93±8.15）歲。PD 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合英國帕金森病協(xié)會腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的PD 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]。（2）均能配合完成神經(jīng)心理評估。其中23 例符合美國《精神障礙疾病診斷與統(tǒng)計手冊第4 版》[10]抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)，為dPD組，45 例為帕金森病不伴抑郁（non-depressive disturbances in Parkinson′s disease，ndPD）組。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性PD 及帕金森疊加綜合征。（2）嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、癡呆，精神異常不能配合完成量表及腦電信號采集。（3）嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎器質(zhì)性慢性疾病等病史。

采集患者的病史：主要癥狀，病程年限、用藥情況、受教育程度等情況，根據(jù)Hoehn 和Yahr（HY）量表進(jìn)行PD 的嚴(yán)重程度分級。采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale-17item，HAMD-17）評分評估抑郁癥狀，得分越高表示抑郁越嚴(yán)重。采用PD評分量表（unified Parkinson disease rating scale，UPDRS）進(jìn)行運動功能評分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重。

本研究獲天津市人民醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理批準(zhǔn)號：2021-B24）。均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 腦電信號采集 采用意大利EBNeuro Light36 EEG 記錄儀，電極安放按照國際標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)10/20 系統(tǒng)，以雙耳為參考電極，采集16 導(dǎo)聯(lián)腦電信號，導(dǎo)聯(lián)設(shè)置如下：FP1-A1、FP2-A2；F3-A1、F4-A2；C3-A1、C4-A2；P3-A1、P4-A2；O1-A1、O2-A2；F7-A1、F8-A2；T3-A1、T4-A2；T5-A1、T6-A2，采樣頻率為512 Hz，電阻抗＜5 KΩ。所有受試者均在干凈整潔、安靜、隔音效果好的腦電圖室內(nèi)完成腦電圖數(shù)據(jù)采集，描記清醒、安靜、閉目狀態(tài)下的腦電信號至少20 min。檢查前一天及當(dāng)天禁用興奮劑（如酒精、咖啡等）、藥物（如睡眠、抗焦慮抑郁藥物），檢查前后常規(guī)應(yīng)用帕金森藥物。所有患者病情信息、腦電電極位置安放及腦電信號采集均由神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師完成。

1.2.2 腦電信號提取 從采集的背景腦電中選取視覺腦電波形平穩(wěn)、沒有明顯偽差的20 s 數(shù)據(jù)為一個數(shù)據(jù)模塊，每個模塊10 240 個數(shù)據(jù)，對16 導(dǎo)聯(lián)數(shù)據(jù)進(jìn)行定量分析。

1.2.3 子波分析 子波分析是一種通過特定頻率分辨率和時間分辨率的數(shù)學(xué)方法將多尺度成分復(fù)雜信號進(jìn)行子波解析，根據(jù)子波在頻域和時域的能量分布，確定子波的最小和最大尺度，將各尺度與局部特定位置的時間、空間信號相對應(yīng)，是一種將一維信號在頻域變換為二維矩陣的常用數(shù)字分析方法之一，它適合于復(fù)雜的非線性腦電信號的分析。

Ⅰ類海風(fēng)鋒7個典型個例的500 hPa層上海岸地區(qū)為副熱帶高壓(588 dagpm線)的控制范圍內(nèi)。天氣形勢較為穩(wěn)定,低層環(huán)境風(fēng)場較弱,故地面海風(fēng)鋒系統(tǒng)清晰。

本研究采用Gauss 連續(xù)子波變換（continuous wavelet transform，CWT），公式：

子波母函數(shù)Ψ(t)經(jīng)過平移參數(shù)y 個單位，伸縮參數(shù)x 個窗寬，得到子波函數(shù)族Ψxy（t）：

通過Gauss 連續(xù)子波變換的方法對PD 受試者腦電信號進(jìn)行定量分析，共30 個尺度，α 節(jié)律對應(yīng)第9 尺度，頻率中心為10.28 Hz。

1.2.4 分尺度相對功率 各尺度信號能量強(qiáng)弱，可以根據(jù)子波系數(shù)Ws（x，y），算出分尺度相對功率來表示腦電信號S（t）在各尺度的強(qiáng)弱：

本研究對dPD 組和ndPD 組患者的腦電信號行Gauss 連續(xù)子波變換，提取不同導(dǎo)聯(lián)腦電信號α 頻帶對應(yīng)第9 尺度的相對功率。比較Fp1-Fp2、F3-F4、C3-C4、P3-P4、O1-O2 導(dǎo)聯(lián)之間α 相對功率之差，正值表示左側(cè)α 相對功率＞右側(cè)，負(fù)值表示右側(cè)α相對功率＞左側(cè)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS24.0 統(tǒng)計軟件對兩組PD 患者臨床資料及腦電數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。描述性統(tǒng)計分析以±s 或中位數(shù)（四分位間距）表示。采用Shapiro-Wilk′s檢驗方法檢查數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性假設(shè)，對于符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用獨立樣本t 進(jìn)行組間比較，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行非參數(shù)Mann-Whitney 檢驗。采用Spearman 相關(guān)分析研究雙側(cè)α 相對功率之差與抑郁評分之間的相關(guān)性。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析 dPD 組23 例，ndPD 組45 例，dPD 發(fā)生率為33.82%。兩組患者在性別、年齡、受教育年限、病程及口服PD 藥物種類、HY 分期、UPDRS-Ⅲ、MMSE 等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組HAMD-17、UPDRS-Ⅱ評分差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），并且dPD 組患者UPDRS-Ⅱ、HAMD-17 量表上的得分明顯高于ndPD 組患者，見表1。

表1 dPD 組與ndPD 組人口統(tǒng)計學(xué)和臨床資料[n（%），±s，M（P25，P7）5]Tab 1 Demographic and clinical data of dPD group and ndPD group[n（%），±s，M（P25，P7）5]

表1 dPD 組與ndPD 組人口統(tǒng)計學(xué)和臨床資料[n（%），±s，M（P25，P7）5]Tab 1 Demographic and clinical data of dPD group and ndPD group[n（%），±s，M（P25，P7）5]

注：PD：帕金森??；dPD：帕金森病伴發(fā)抑郁癥狀；ndPD：帕金森病不伴抑郁；MMSE：簡易智能狀態(tài)檢查表；HY 分期、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ：帕金森運動功能評分量表；HAMD：漢密爾頓抑郁量表

指標(biāo)PD 總數(shù)（n=68）dPD 組（n=23）ndPD 組（n=45）U/χ2/tP男性36（52.94）9（39.13）27（60.00）2.660.10年齡（歲）68.13±8.1269.43±6.7767.16±8.741.090.28受教育年限（年）8.00（8.00，11.00）8.00（8.00，11.00）11.00（8.00，14.00）478.000.20病程（年）4.00（2.00，7.00）4.00（2.25，5.75）4.00（2.00，7.00）390.000.88 PD 藥種類（種）2.00（1.00，3.00）2.00（1.00，2.75）2.00（1.00，3.00）411.000.72 MMSE 評分26.00（23.00，28.00）24.00（21.00，27.00）26.00（24.00，28.00）503.000.11 HY 分期2.00（1.50，2.50）2.25（1.63，3.00）2.00（1.00，2.50）295.500.10 UPDRS-Ⅱ14.70±7.2718.15±7.7412.98±6.442.740.00 UPDRS-Ⅲ18.13±8.1921.00±7.2116.70±8.351.960.05 HAMD 評分9.87±5.7516.40±3.156.60±3.5110.540.00

2.2 原始腦電波形特征及功率 如圖1 所示為性別相同、年齡相仿的ndPD 組和dPD 組兩名典型受試者不同腦區(qū)α 活動波形，選擇信號平穩(wěn)的2 s 數(shù)據(jù)展示在圖中。比較觀察了左右額極（Fp1、Fp2）、額（F3、F4）、中央（C3、C4）、頂（P3、P4）、枕（O1、O2）的α 腦電波形特征，ndPD 組受試者左側(cè)導(dǎo)聯(lián)的子波系數(shù)低于右側(cè)對應(yīng)導(dǎo)聯(lián)；而dPD 組受試者左側(cè)導(dǎo)聯(lián)的子波系數(shù)高于右側(cè)對應(yīng)導(dǎo)聯(lián)。為進(jìn)一步比較左右兩側(cè)對應(yīng)導(dǎo)聯(lián)之間α 活動的差異，本研究采用子波功率譜分析的方法對上述兩組患者的腦電信號進(jìn)行定量分析，觀察各導(dǎo)聯(lián)腦電活動在不同頻率上的分布特征，圖2 為上述典型ndPD 受試者和dPD 受試者左右額極（Fp1、Fp2）、額（F3、F4）、中央（C3、C4）、頂（P3、P4）、枕（O1、O2）的腦電功率譜分布對比圖，從圖中可以看出ndPD 組受試者左側(cè)導(dǎo)聯(lián)的α 相對功率均低于右側(cè)；而dPD 組受試者左側(cè)Fp1、F3 導(dǎo)聯(lián)的α 相對功率低于對側(cè)，C3、P3、O1 導(dǎo)聯(lián)的α 相對功率明顯高于對側(cè)。

圖1 ndPD 受試者和dPD 受試者α 振蕩腦電波形特征Fig 1 Characteristics of α oscillatory EEG waveforms in ndPD subject and dPD subject

圖2 ndPD 受試者和dPD 受試者不同腦區(qū)的功率譜分布圖Fig 2 Power spectrum distribution of different brain regions in nd－PD subject and dPD subject

2.3 腦電α 相對功率空間分布 通過對所有受試者各腦區(qū)功率分布差異情況觀察，繪制總體dPD 組和ndPD 組患者α 相對功率在不同腦區(qū)的空間分布特征圖。結(jié)果如圖3 所示，ndPD 組（3a）較高功率值主要位于中央、頂部，左右基本對稱，右側(cè)稍高于左側(cè)。dPD 組（3b）在頂、枕區(qū)有較高的功率值，左側(cè)高于右側(cè)，其他腦區(qū)雙側(cè)基本對稱。圖4 為dPD 組和ndPD 組α 相對功率在不同導(dǎo)聯(lián)左右大腦半球分布柱狀圖，dPD 組患者中較高α 功率值主要分布在O1；Fp1、Fp2，F(xiàn)3、F4 兩組導(dǎo)聯(lián)左右腦α 功率基本相當(dāng)，雙側(cè)差異較??；C3、P3、O1 導(dǎo)聯(lián)α 功率高于C4、P4、O2，且枕區(qū)差異最大。ndPD 組患者較高α 功率值主要分布在C4、P4 和O1；而Fp1、Fp2 導(dǎo)聯(lián)左右腦α 功率也基本相當(dāng)，差異不明顯；F3、C3、P3 導(dǎo)聯(lián)α 功率低于F4、C4、P4，且頂區(qū)差異最大；O1 導(dǎo)聯(lián)α 功率高于O2。

圖3 兩組α 相對功率腦電地形圖空間分布特征Fig 3 Spatial distribution characteristics of EEG topographic maps of alpha relative power in both groups

圖4 ndPD 組和dPD 組不同導(dǎo)聯(lián)α 相對功率Fig 4 Relative power of α in different leads in ndPD group and dPD group

2.4 雙側(cè)大腦半球α 相對功率不對稱性分析 比較ndPD 組和dPD 組α 相對功率不對稱性之間的差異，如圖5 所示，發(fā)現(xiàn)額極（Fp1-Fp2）功率差值差異較小，未表現(xiàn)出明顯的不對性；額區(qū)（F3-F4）兩組均表現(xiàn)出右不對稱性（左＜右）；中央（C3-C4）、頂區(qū)（P3-P4）表現(xiàn)出相反的不對稱性，ndPD 組表現(xiàn)出右不對性（左＜右），dPD 組左不對稱性（左＞右）；枕區(qū)（O1-O2）兩組均表現(xiàn)出左不對稱性（左＞右）。為比較描述dPD 與ndPD 兩組靜息態(tài)EEG 活動α 相對功率不對稱的差異，對兩組之間左右腦對應(yīng)導(dǎo)聯(lián)α功率之差行Mann-Whitney 檢驗。統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，額極（U=527.5，P=0.897），額區(qū)（U=479.5，P=0.622），中央（U=418.5，P=0.199），頂區(qū)（U=361.5，P＜0.05），枕區(qū)（U=329.5，P＜0.05）。

圖5 額極、額、中央、頂、枕α 相對功率不對稱性Fig 5 The α relative power asymmetry of frontal pole，frontal，central，parietal and occipital

2.5 腦電信號α 相對功率不對稱性與抑郁的相關(guān)性 繪制PD 患者各腦區(qū)α 相對功率不對稱性與HAMD-17 評分關(guān)系的散點圖，由圖6 所示，額極（Fp1-Fp2）和額區(qū)（F3-F4）α 相對功率不對稱性與抑郁分?jǐn)?shù)無明顯相關(guān)性；中央（C3-C4）、頂區(qū)（P3-P4）、枕區(qū)（O1-O2）不對稱性隨著抑郁分?jǐn)?shù)的增加呈現(xiàn)出從右不對稱性向左不對稱性轉(zhuǎn)化的趨勢，二者呈正相關(guān)；Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，中央?yún)^(qū)無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；頂區(qū)、枕區(qū)半球不對稱性與抑郁評分均呈正相關(guān)（P＜0.05）。

圖6 PD 受試者左右腦額極、額、中央、頂、枕α 相對功率不對稱性與HAMD-17 評分相關(guān)性Fig 6 Correlation between the asymmetry of α relative power in bilateral frontal pole，frontal，central，parietal and occipital and HAMD-17 score in PD subjects

3 討論

本文采用CWT 分析方法將PD 患者腦電信號分解在不同尺度上，觀察不同尺度波形特征的同時可以關(guān)注時頻信息，具有強(qiáng)的自適應(yīng)性和靈活的分辨率等優(yōu)勢。而傳統(tǒng)的傅里葉變換不能同時精確估計時間分辨率和頻率分辨率，只能精準(zhǔn)估計其中一項，另一項則會被粗略估計。

通過比較臨床資料發(fā)現(xiàn)，dPD 組UPDRS-Ⅱ（日?；顒樱┑梅置黠@高于ndPD 組，可能因為UPDRS-Ⅱ得分不是對運動癥狀嚴(yán)重程度的直接量化，而是來自于患者自身對其癥狀嚴(yán)重程度的主觀的評價。UPDRS-Ⅱ得分可能是PD 患者出現(xiàn)抑郁癥狀的一個潛在危險因素[11]。

以往多數(shù)研究表明單純抑郁癥患者表現(xiàn)出左額α 節(jié)律不對稱性，但抑郁情緒對腦電信號α 節(jié)律活動的影響機(jī)制尚不十分清楚。通常認(rèn)為α 活動被認(rèn)為是皮質(zhì)失活的指標(biāo)，其中較大的α 功率或振幅反映了皮質(zhì)抑制狀態(tài)。α 節(jié)律起源于丘腦，正常狀態(tài)下，額葉皮層可以將這種源于丘腦的α 節(jié)律調(diào)節(jié)為θ、β 等節(jié)律，參與正常腦電活動的形成[12]。抑郁癥患者興奮性神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少和失調(diào)，導(dǎo)致與積極進(jìn)取情緒相關(guān)的左額葉皮質(zhì)活躍度減低和與消極退縮情緒相關(guān)的右額葉皮質(zhì)活躍度增強(qiáng)有關(guān)[13]。腦電圖則多表現(xiàn)為左額葉較右額葉有更高的α 功率，呈現(xiàn)腦電額葉α 節(jié)律不對稱這一特征[6-7]。相對較大的左前額葉活躍度（即較小的α 功率）可能是一個情感的保護(hù)因素[4]。

本次研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)PD 抑郁患者存在與上述單純抑郁相同的額葉α 節(jié)律不對稱特性。結(jié)果可能與dPD 患者不僅存在興奮性神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常，PD本身引起的多巴胺能神經(jīng)元退行性變[14-15]和大腦結(jié)構(gòu)功能改變都對dPD 患者α 節(jié)律產(chǎn)生影響相關(guān)[16]。PD 早期抑郁，中腦多巴胺能、5-羥色胺能、去甲腎上腺素能遞質(zhì)改變；PD 中期抑郁，邊緣結(jié)構(gòu)、海馬和杏仁核等重要的情感結(jié)構(gòu)受損；PD 后期抑郁，額葉皮質(zhì)的灰質(zhì)厚度逐漸下降及白質(zhì)纖維束受損，額葉與邊緣系統(tǒng)之間的功能連通性降低，皮質(zhì)與皮質(zhì)下通訊減少[16－18]。本研究納入的PD 患者平均病程年限約為5 年，可能多數(shù)患者為PD 后期抑郁。后期抑郁額葉皮層和皮層下連通性的改變可能影響了額葉α 節(jié)律的表達(dá)，從而導(dǎo)致dPD 患者頭皮腦電上記錄到的額葉α 功率值本身太小，組間左右半球差值相比無顯著差異。

與ndPD 組相比，dPD 組α 節(jié)律左不對稱性的差異主要在頂、枕區(qū)。這種PD 抑郁與單純抑郁前后頭部的差異可能與不同情緒的PD 患者表現(xiàn)出不同的大腦灌注相關(guān)：dPD 患者存在左枕部高灌注和額顳葉、邊緣系統(tǒng)低灌注[19]，以至于楔前葉及其周圍區(qū)域呈現(xiàn)葡萄糖代謝增加[20]，這些區(qū)域的腦血流量和腦代謝不對稱性增加加速了腦電波的活動，支持了dPD患者腦電節(jié)律變化在后頭部而非前頭部。

據(jù)報道在不伴抑郁情緒的正常受試者中左側(cè)大腦半球額、頂、枕部的α 功率通常略低于右側(cè)大腦半球，這與大腦半球之間存在“α 功率調(diào)制”有關(guān)，右側(cè)半球的α 功率同時受到線索導(dǎo)向的左向和右向注意轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)，而左側(cè)半球只表現(xiàn)出空間注意右向轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)[3]。本研究發(fā)現(xiàn)不伴抑郁的PD 患者表現(xiàn)出左側(cè)α 功率略低于右側(cè)，左右分布基本對稱，結(jié)果與上述關(guān)于正常人α 活動表現(xiàn)一致。

通過相關(guān)性分析比較還發(fā)現(xiàn)PD 患者頂、枕區(qū)的α 不對稱程度與HAMA 評分呈正相關(guān)關(guān)系。提示PD 患者隨著抑郁程度加重，大腦半球活動會呈現(xiàn)出從左側(cè)α 相對功率逐漸增高和右側(cè)α 相對功率逐漸降低的不對稱性趨勢，因此似乎α 不對稱性對于dPD 早期識別有重要意義。

定量腦電圖α 節(jié)律不對稱理論研究不僅用于抑郁的輔助診斷，還用于疾病預(yù)后的評估。Tsai 等[7]發(fā)現(xiàn)半球間不對稱性正?；c抗抑郁藥療效相關(guān)，抑郁癥癥狀緩解患者治療后腦電α 復(fù)雜性顯著降低和雙側(cè)額復(fù)雜性偏側(cè)化逆轉(zhuǎn)，而無緩解患者治療前后腦電復(fù)雜性無明顯差異。這種α 不對稱性在抑郁癥治療前后的變化情況，一方面可以幫助判斷抑郁患者對藥物的敏感性，從而確定個體化治療方案，另一方面也反向驗證了抑郁癥半球不對稱性理論。上述研究結(jié)果提示，未來對于dPD 患者腦電的研究，不單局限于探索對dPD 患者的診斷方面，還可以擴(kuò)展到dPD 患者治療前后腦電生物變化，從而指導(dǎo)判斷預(yù)后，確定治療方案。

本研究結(jié)果顯示dPD 患者與單純的抑郁患者腦電生物標(biāo)志方面，有相似之處，也有差異。共同點是存在抑郁情緒的患者，陽性結(jié)果腦區(qū)多數(shù)表現(xiàn)為左側(cè)腦電α 功率大于右側(cè)，不伴抑郁情緒的PD 患者及正常受試者則表現(xiàn)為左側(cè)腦電α 功率小于右側(cè)或左右半球相當(dāng)。不同點是PD 患者伴發(fā)抑郁腦電的α 功率不對稱主要在頂、枕區(qū)，而單純抑郁患者α 功率不對性主要部位在額區(qū)。二者之間差異的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。本研究存在樣本量相對較小的缺點，未來的研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，將腦電多種定量特征與其他診斷方法結(jié)合，提高PD 患者伴發(fā)抑郁的識別率，為PD 伴發(fā)抑郁的診斷和評估提供客觀有效的方法。

本研究采用子波變換方法對PD 患者的自發(fā)腦電信號進(jìn)行定量分析，提取不同導(dǎo)聯(lián)腦電信號α 頻帶相對功率。PD 伴抑郁患者頂、枕區(qū)導(dǎo)聯(lián)α 功率不對稱，左側(cè)＞右側(cè)；頂、枕區(qū)α 功率不對稱有可能成為識別PD 伴發(fā)抑郁的潛在生物標(biāo)志物；α 功率不對稱產(chǎn)生的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。