楊 慧,賀 欣

冠心病指因冠狀動脈粥樣硬化等多種因素導致冠狀動脈管腔狹窄、阻塞而引發(fā)心肌缺血、缺氧或壞死性心臟病,為臨床上常見的心血管疾病[1],其中,冠狀動脈三支病變病人占比達5%～15%,這一比例呈現逐年升高的趨勢[2]。對于冠狀動脈三支病變病人多采用介入治療或外科手術等方法進行血運重建,但是部分病人由于多次手術史、冠狀動脈鈣化、彌漫性病變、行血運重建不充分,術后易發(fā)生缺血再灌注損傷;或由于受到其他并發(fā)癥影響等原因需采取其他手段進行治療[3]?；蚣凹毎傺茉偕委?、透壁激光心肌血運重建治療等治療方案技術上不成熟,病人接受度不高,對于上述病人臨床上仍主要采取藥物保守治療的方案[4]。

目前,治療冠心病的常用藥物包括降壓藥、擴血管藥、抗血小板藥物、抗凝藥、降脂藥等,但經過上述藥物治療,部分病人的心絞痛癥狀沒有得到緩解[5]。尼可地爾化學名稱為N-2-(羥基乙基)煙酰胺硝酸酯,是一類三磷酸腺苷(ATP)敏感的K+通道開放劑,同時具有類硝酸酯類作用[6]。研究及試驗證實,尼可地爾聯合冠心病的基礎藥物治療有利于減少病人心絞痛發(fā)作及心臟不良事件的發(fā)生[7]。本研究對接受聯合尼可地爾藥物治療的冠心病三支病變病人心絞痛發(fā)作的危險因素進行探討,并建立風險預測模型。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年8月—2019年9月于錦州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心血管科就診的冠心病三支病變病人120例,年齡(57.94±7.63)歲。入選病人均知悉本研究并簽署知情同意書。納入標準:①經心血管內科確診為冠心病的病人,近1年內或者入院后冠狀動脈造影提示冠狀動脈三支病變;②年齡30～75歲;③遠端血管循環(huán)較差而無法行外科搭橋手術,或冠狀動脈病變符合血運重建適應證但拒絕經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)或冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft,CABG)治療,經與病人及家屬商議同意采取藥物保守治療;④就醫(yī)前1個月內有心絞痛發(fā)作史,且胸痛持續(xù)時間<30 min,心肌酶水平無異常。心絞痛發(fā)作參考2007年中華醫(yī)學會心血管病分會制定的不穩(wěn)定型心絞痛診斷標準。排除標準:①伴嚴重肝、腎功能不全與感染者;②對相關藥物過敏者;③有藥物源性血細胞減少病史者;④伴青光眼及糖尿病并應用磺脲類藥物者;⑤伴惡性腫瘤、免疫與血液系統(tǒng)疾病者;⑥伴瓣膜性心臟病、肺源性心臟病者;⑦入組前3個月內有外科手術史者。

1.2 治療方法 依據指南,所有病人接受個性化藥物治療,根據治療方案不同分為聯合組與對照組。對照組病人根據實際情況采用控制血壓、血糖、血脂及抗血小板凝集、擴張冠狀動脈、改善心肌代謝、利尿等基礎藥物治療。聯合組病人根據實際情況且兼顧病人意愿采用以上基礎藥物聯合尼可地爾進行治療。療程為3個月。

1.3 資料收集 收集納入病人入院后臨床資料,包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心房顫動史、高脂血癥史、體質指數(body mass index,BMI)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoproten-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoproten-cholesterol,HDL-C)、血肌酐(creatinine,Cr)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、超敏C-反應蛋白(highsensitivity C-reactive protein,hs-CRP)和腦利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)等。在療程結束后對病人進行隨訪,收集病人治療結束后的臨床資料,記錄病人是否出現心絞痛發(fā)作,根據病人是否出現心絞痛發(fā)作分為發(fā)病組和未發(fā)病組。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用R 4.02和SPSS 19.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析,先對連續(xù)性變量行正態(tài)性檢驗,符合正態(tài)分布的定量資料組間比較采用t檢驗;定性資料采用χ2檢驗。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素Logistic回歸分析模型中,構建預測心絞痛發(fā)作的風險模型,利用區(qū)分度、校準度和有效性評估模型的預測能力。區(qū)分度用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(AUC)表示,校準度用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗,有效性采用臨床決策曲線(decision curve analysis,DCA)評價風險模型,以上分析及驗證采用R 4.02軟件中的survival、rms和caret 程序包。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 共納入冠心病三支病變病人120例,其中,男64例,女56例。3個月療程結束后,隨訪結果顯示,34例病人出現心絞痛發(fā)作癥狀,86例病人暫無相關癥狀出現。

2.2 兩組臨床資料比較 將發(fā)病組和未發(fā)病組病人的一般資料進行單因素分析,結果顯示,發(fā)病組與未發(fā)病組年齡、糖尿病史、高脂血癥史、BMI、舒張壓、HDL-C、Cr、LVEF、hs-CRP比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 影響心絞痛發(fā)作的多因素Logistic回歸分析結果 以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量(否=0,是=1),以隨訪期間是否出現心絞痛發(fā)作作為因變量,進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,年齡>55歲、有糖尿病史、有高脂血癥史、BMI≥28 kg/m2、舒張壓≥60 mmHg、HDL-C<0.6 mmol/L、Cr≥100 μmol/L、LVEF<40%、hs-CRP>2.2 mg/L為冠狀動脈三支病變病人心絞痛發(fā)作的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 心絞痛發(fā)作的多因素Logistic回歸分析結果

2.4 風險預測模型構建 采用多因素Logistic回歸分析篩選出的變量構建預測模型,得到心絞痛發(fā)作風險預測模型:Y=0.663×(年齡56～<64歲)+0.788 ×(年齡≥65歲)+0.725 ×(有糖尿病史)+0.501 ×(有高脂血癥史)+0.212 ×(BMI≥28 kg/m2)+0.155 ×(舒張壓≥60 mmHg)-0.851 ×(HDL-C≥0.6 mmol/L)+0.683 ×(Cr≥100 μmol/L)-0.428 ×(LVEF≥40%)+1.438 ×(hs-CRP>2.2 mg/L)。

2.5 風險預測模型的區(qū)分度評價 通過ROC曲線的AUC對兩組模型進行區(qū)分度評價。構建的風險預測模型的ROC曲線的AUC為0.826,95%CI為(0.785,0.897),最佳閾值為0.294,特異度為0.718,靈敏度為0.949,準確度為0.932。詳見圖1。

圖1 構建的Logistic風險預測模型的ROC曲線

2.6 風險預測模型的準確度評價 心絞痛發(fā)作風險預測模型校準曲線見圖2,圖中灰色對角線為參考線,藍色曲線為擬合線,灰色陰影為95%CI。從本次構建的心絞痛發(fā)作風險模型看:當事件發(fā)生率在8%以下和60%以上時,模型高估發(fā)病風險;發(fā)生率在8%～60%時,模型低估發(fā)病風險;整體上看模型的準確度較好。

圖2 尼可地爾治療后冠心病三支病變病人心絞痛發(fā)作的Logistic風險模型校準曲線

2.7 風險預測模型的有效性評價 從臨床決策曲線來看,構建的心絞痛發(fā)作風險預測模型凈獲益值較高。詳見圖3。

圖3 尼可地爾治療后冠心病三支病變病人心絞痛發(fā)作風險預測模型的臨床決策曲線

3 討 論

隨著城市化進程的加快,居民的生活條件得到極大改善,同時不健康的生活方式也導致冠心病在我國居民中發(fā)病率逐年升高,并呈現年輕化的趨勢。冠心病是由眾多危險因素逐漸積累并不斷損傷血管內皮系統(tǒng),導致疾病發(fā)生的長期過程,其臨床終點為心絞痛發(fā)作和急性心肌梗死等[8],嚴重威脅居民的生命安全。心絞痛發(fā)作是由于冠狀動脈微血管循環(huán)障礙、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈阻塞性病變或非阻塞性冠狀動脈病變引起的[9]。冠心病三支病變發(fā)病機制與單支和雙支病變有所區(qū)別,臨床上多采取手術治療。冠心病三支病變病人PCI和CABG治療后可能因為血管供血不足、血管遠端栓塞事件、側支血管閉塞或狹窄、無法解決冠狀動脈微血管病變等原因出現心絞痛發(fā)作,病人治療后多伴有心絞痛發(fā)作風險。對于冠狀動脈嚴重鈣化、迂曲、成角以及血管病變嚴重的病人更適合藥物保守治療。尼可地爾對于心絞痛的防治具有雙重效用,其具有類硝酸酯作用,主要作用于靜脈系統(tǒng),擴張靜脈血管,降低心肌耗氧量,減輕心臟前負荷;同時可使冠狀動脈持續(xù)擴張,增加心肌供氧,減輕心臟后負荷[10],其還具有耐受性好的優(yōu)點,本研究選擇不適合行PCI和CABG治療的冠心病三支病變病人,根據病人情況采取基礎藥物聯合尼可地爾治療,在用藥觀察期內對病人心絞痛發(fā)作情況構建Logistic回歸風險預測模型。

有效識別心絞痛發(fā)作的高危人群有利于疾病防治,與心絞痛發(fā)作有關的因素包括年齡、糖尿病史、血脂異常、肥胖、舒張壓等因素。隨著年齡增長,心血管疾病發(fā)生風險急劇上升。李秋敏等[11]研究發(fā)現隨著年齡的增長,體內血小板與淋巴細胞的比值升高,冠狀動脈疾病發(fā)生風險明顯升高。糖尿病史是冠心病和心絞痛發(fā)作的主要危險因素之一,其可能的作用機制是病人體內的高血糖狀態(tài)和胰島素抵抗,使體內血小板發(fā)生聚集,降低藥物反應,加速病程[12];也有研究認為糖尿病與炎癥反應相關[13],造成病人體內細胞功能異常,加重動脈粥樣硬化。陳慧敏等[14]研究指出血脂異常是冠心病發(fā)作的獨立危險因素,降低血脂對于防止冠心病進一步發(fā)展起到了關鍵的作用。肥胖同樣是冠心病發(fā)生和發(fā)展的危險因素之一,能體現人體的代謝狀況,目前研究通過BMI、BMI與腰圍、BMI與腰圍/身高比定義肥胖,但沒有明確結果證明后者優(yōu)于前者[15],仍選擇以BMI指標來表示。舒張壓升高使得動脈壁承壓增加,致使內皮細胞受損,LDL-C刺激平滑細胞增生,引起冠心病發(fā)展,根據臨床經驗,舒張壓大幅下降,冠狀動脈供血減少導致心肌缺氧缺血,反而引起心血管事件發(fā)生率升高。魯茂俊[16]研究表明,舒張壓越低,冠心病發(fā)病率越高。有研究指出,冠心病發(fā)病年齡越大,病人體內HDL-C的含量越低[17]。張京梅等[18]研究發(fā)現,曲美他嗪聯合尼可地爾治療后心絞痛病人LVEF明顯升高,心絞痛發(fā)作次數、持續(xù)時間均有明顯改善。已有研究報道,肌酐水平和冠心病病變程度呈正相關[19]。錢永安等[20]研究發(fā)現,hs-CRP水平與動脈粥樣硬化病變程度呈正相關,在冠心病三支病變病人中,hs-CRP水平明顯升高。本研究發(fā)現,年齡>55歲、糖尿病史、高脂血癥史、BMI≥28 kg/m2、舒張壓≥60 mmHg、HDL-C<0.6 mmol/L、Cr≥100 μmol/L、LVEF<40%、hs-CRP>2.2 mg/L為心絞痛發(fā)作的獨立危險因素。本研究從區(qū)分度、準確度、有效性3個方面對預測模型進行了評估,本次構建的預測模型能較為準確、有效地預測心絞痛發(fā)作風險。

本研究存在的局限性,考慮到病人對于用藥指導的依從性以及病人實際身體狀況,本研究隨訪時間較短,后期研究可考慮擴大納入研究的樣本量,延長隨訪時間;病人心絞痛發(fā)作情況僅以是否發(fā)作作為模型因變量,可考慮從心絞痛發(fā)作次數及發(fā)作時間對其進行量化,進一步優(yōu)化模型。

綜上所述,本研究基于冠心病三支病變不適于行血運重建病人,在基礎藥物聯合尼可地爾治療期間,構建的心絞痛發(fā)作風險預測模型,可用于冠心病三支病變接受藥物治療病人心絞痛發(fā)作風險評估。

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