韓得明,迪麗努爾·吐送托合提,黃志龍,劉 勇

腦卒中后認(rèn)知功能障礙(PSCI)是指腦卒中后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征,具有認(rèn)知損害呈斑片狀、病程波動(dòng)性等特點(diǎn)。給病人的健康、心理、生活與工作均帶來(lái)巨大的影響,其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,且無(wú)有效的治療方案。近期研究表明,PSCI的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸與多腸道功能紊亂及菌群失調(diào)相關(guān),并提出一種大腦與腸道間的雙向反饋的信號(hào)通信軸,即腦-腸軸。其緊密連接著大腦和腸道,從中發(fā)揮著傳遞信號(hào)及調(diào)節(jié)靶器官的作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為中藥具有多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn),可通過(guò)腸道菌群、自主神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HAP軸)及腦腸肽等通路作用于腦-腸軸,從而改善PSCI預(yù)后。本研究以中藥調(diào)控腦-腸軸的作用為切入點(diǎn)(見(jiàn)圖1),總結(jié)中藥通過(guò)調(diào)控腦-腸軸治療 PSCI的作用機(jī)制,以期為PSCI的臨床治療提供新思路。

圖1 腦-腸軸通路間的關(guān)系

1 腦-腸軸對(duì)PSCI的影響

1.1 PSCI與腸道菌群 在腦-腸方面,PSCI可以引起腸道微生物群的紊亂和生態(tài)失調(diào)。徐曉松等[1]通過(guò)深度測(cè)序技術(shù)對(duì)10名健康者以及10例PSCI病人糞便樣本進(jìn)行菌群結(jié)構(gòu)測(cè)序,發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組人群腸道的擬桿菌屬、嗜膽菌、產(chǎn)丁酸菌較健康人顯著增高,而柯林斯菌屬、糞球菌屬等較健康人顯著降低。PSCI可誘發(fā)腸道菌群生態(tài)失調(diào),包括通過(guò)自主神經(jīng)活動(dòng)和黏膜蛋白生成改變,導(dǎo)致胃小球菌科水平降低,增加嗜粘菌狀芽孢桿菌種類(lèi)和豐度[2-3]。這些研究說(shuō)明PSCI可以使不同種類(lèi)細(xì)菌的豐度發(fā)生改變。然而某些細(xì)菌變化在不同的研究中還是有所差異的,如在急性缺血性腦卒中病人產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)的細(xì)菌或糞便SCFA水平降低[4],而另一項(xiàng)研究顯示SCFA產(chǎn)生卻是增加的[5]。這些差異可能是由于研究參與者的差異所致,如年齡和腦卒中的嚴(yán)重程度等。從腸-腦方面,研究表明腸道微生物群紊亂是構(gòu)成PSCI的主要危險(xiǎn)因素之一。Xia等[6]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)腸道微生物群指數(shù)較高的病人腸桿菌科和副桿菌豐度增加,梭狀芽孢桿菌科和拉赫諾螺旋體的豐度降低,而腸桿菌科的富集和梭狀芽孢桿菌科及拉氏螺旋體的降低可能與腦卒中后炎癥反應(yīng)和感染的升高有關(guān),表明了病人腸道不同菌群的上調(diào)/下調(diào)對(duì)PSCI的預(yù)后有著不同的影響,也可能為PSCI的治療提供新的干預(yù)靶點(diǎn)。

1.2 PSCI與自主神經(jīng) 乙酰膽堿是副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道的主要媒介,同時(shí)也是調(diào)節(jié)胃腸的主要神經(jīng)遞質(zhì)。因此,當(dāng)乙酰膽堿活性和代謝紊亂時(shí),會(huì)顯著影響腸道的運(yùn)動(dòng)和分泌的功能。在腦-腸方面,腦卒中后膽堿能信號(hào)的減少會(huì)刺激促炎免疫反應(yīng),這些炎性細(xì)胞會(huì)不斷釋放炎性因子、損傷蛋白、神經(jīng)毒素等一系列病理蛋白,導(dǎo)致神經(jīng)元死亡及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)喪失,最終導(dǎo)致PSCI[7]。研究表明,膽堿能系統(tǒng)受損時(shí)乙?；潭认陆悼蓪?dǎo)致腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡,刺激迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿可減輕腦卒中小鼠腦炎癥反應(yīng)從而改善認(rèn)知功能,同時(shí)阻斷交感神經(jīng)興奮性也可達(dá)到此效果[8-10]。這些研究表明阻斷交感神經(jīng)興奮性和增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性均可減輕PSCI,為治療PSCI提供了新靶點(diǎn)。從腸-腦方面,自主神經(jīng)通路受損時(shí),胃腸排空延遲,導(dǎo)致腹脹及便秘,但是當(dāng)便秘持續(xù)存在時(shí),由于腸內(nèi)容物停留過(guò)久,一些腸源性?xún)?nèi)毒素被大量吸收進(jìn)入血液循環(huán)中,加劇腦神經(jīng)細(xì)胞損害,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步加強(qiáng)[11]?？梢?jiàn)自主神經(jīng)與PSCI的影響是相互的。

1.3 PSCI與免疫系統(tǒng) 免疫通路在PSCI中起著至關(guān)重要的作用,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是人體非常重要的兩種免疫細(xì)胞,可通過(guò)整合相鄰神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及免疫細(xì)胞的信息,調(diào)節(jié)突觸形成和神經(jīng)細(xì)胞的興奮性,從而調(diào)節(jié)腦血流和營(yíng)養(yǎng)代謝。在腦-腸方向,PSCI后膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放炎性因子通過(guò)血液循環(huán)到胃腸道,激活胃腸道細(xì)胞特定受體,激活后的受體使胃腸道發(fā)生了特異性免疫反應(yīng),進(jìn)而造成腸道內(nèi)環(huán)境紊亂和腸黏膜屏障破壞[12]。有研究發(fā)現(xiàn)腦損傷大鼠會(huì)通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞使腸道內(nèi)分泌腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)-β和IL-6等促炎因子,這些具有神經(jīng)毒性的促炎細(xì)胞因子破壞血腦屏障,使血腦屏障滲透性增加,淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞誘發(fā)自身免疫反應(yīng),可進(jìn)一步加重PSCI及腦卒中后并發(fā)癥的發(fā)生[13]。在腸-腦方面,調(diào)節(jié)胃腸道免疫功能的穩(wěn)態(tài)有助于保護(hù)腦損傷后的神經(jīng)功能缺損,從而減少PSCI的發(fā)生率。胃腸道損傷后,腸道的平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌IL-β、IL-6和TNF等炎性因子會(huì)反作用于免疫系統(tǒng),上行至大腦誘發(fā)腦組織的炎癥反應(yīng),進(jìn)而造成神經(jīng)細(xì)胞損傷,加重認(rèn)知功能障礙[13]。

1.4 PSCI與HAP軸 在PSCI的發(fā)展中由HAP軸介導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)同樣也起著主要作用,HAP軸代表了神經(jīng)系統(tǒng)和體液系統(tǒng)的一個(gè)中轉(zhuǎn)站,對(duì)于機(jī)體成功地適應(yīng)環(huán)境起著至關(guān)重要的作用。在腦-腸方向,Lauffer 等[14]發(fā)現(xiàn)腦損傷可以激活HAP途徑,促進(jìn)腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素,而長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)激反應(yīng)又可以導(dǎo)致內(nèi)分泌功能紊亂,腸道功能失調(diào),且在使用尿游離皮質(zhì)醇水平和同位素稀釋方法后,得到腦卒中病人的皮質(zhì)醇產(chǎn)生率增加?？梢?jiàn)PSCI后大腦在對(duì)胃腸的正向調(diào)節(jié)過(guò)程中HAP軸起著重要作用。在腸-腦方面,最新的研究數(shù)據(jù)表明腦卒中預(yù)后不良的主要原因是腦卒中后HAP軸分泌紊亂,血漿皮質(zhì)醇水平與應(yīng)激程度成正比,且與腦卒中嚴(yán)重程度相關(guān),皮質(zhì)醇水平高的腦卒中病人預(yù)后不良,這可能是由于高皮質(zhì)醇會(huì)加劇海馬體缺血性神經(jīng)元損傷,導(dǎo)致腦卒中病人認(rèn)知功能障礙;同時(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病小鼠體內(nèi)皮質(zhì)醇水平降低,可通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制增強(qiáng)HAP軸的應(yīng)激反應(yīng)提高皮質(zhì)醇濃度達(dá)到同樣效果[15-16]。

1.5 PSCI與腦腸肽 腦腸肽是在腦調(diào)節(jié)胃腸活動(dòng)中起著重要作用的一種神經(jīng)肽,在腸腦軸中起著重要的調(diào)節(jié)作用, 包括神經(jīng)肽Y(NPY)、膽囊收縮素(CCK)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)等。在腦-腸方面,急性腦卒中病人腦腸肽分泌增多,使得胃腸運(yùn)動(dòng)受到抑制,胃酸存儲(chǔ)時(shí)間過(guò)長(zhǎng),加強(qiáng)了胃酸對(duì)腸壁的消化作用,從而減弱了腸黏膜防御能力,加速了十二指腸潰瘍等胃腸疾病的形成[17]。CCK是一種常見(jiàn)的腦腸肽,存在于胃腸道黏膜細(xì)胞中。臨床研究發(fā)現(xiàn)PSCI病人血漿中CCK濃度在急性發(fā)作期明顯升高,而在恢復(fù)期明顯下降,但仍高于正常人[11]。這說(shuō)明在PSCI時(shí)大腦對(duì)胃腸的調(diào)節(jié)與腦腸肽CCK緊密相關(guān)。在腸-腦方面,孫明良等[18]經(jīng)鼻飼給予腦卒中病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可提高血漿腦腸肽GLP-1水平,而GLP-1是一種免疫調(diào)節(jié)劑,可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫改善腦細(xì)胞炎癥,進(jìn)而限制受損組織的進(jìn)一步擴(kuò)大,降低認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。此外,NPY作為一種重要的腦腸肽在腦-腸軸的不同水平均有表達(dá),研究表明NPY與PSCI有密切聯(lián)系,在急性腦卒中后腸道中NPY水平分布越廣泛降低PSCI風(fēng)險(xiǎn)程度的概率也就越大,其主要機(jī)制可能是通過(guò)預(yù)防由外周腸道免疫攻擊所引起的急性腦卒中炎癥反應(yīng),從而改善認(rèn)知和行為障礙,減輕PSCI程度[19-20]。

2 中藥調(diào)控腦-腸軸治療PSCI的機(jī)制

2.1 通過(guò)上調(diào)/下調(diào)控腸道菌群治療PSCI 研究表明,腸道菌群可以增加中藥的生物活性,大多數(shù)中藥都是大分子物質(zhì),很難直接進(jìn)入血液中,須在腸道菌群的作用下分解成小分子物質(zhì)后更容易被吸收[21]。大量研究發(fā)現(xiàn),中藥可通過(guò)上調(diào)/下調(diào)控腸道菌群治療PSCI。有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷可明顯減弱炎性細(xì)胞因子,如IL-1α、IL-1β、IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和巨噬細(xì)胞克隆刺激因子(GM-CSF),其主要作用機(jī)制是降低了炎性因子表達(dá)水平,進(jìn)一步恢復(fù)了失調(diào)的菌群結(jié)構(gòu)[22]。中藥湯劑也可通過(guò)上調(diào)或下調(diào)腸道細(xì)菌結(jié)構(gòu)形成腸道屏障,從而減輕腦卒中后腸道菌群失衡所引起的炎癥。研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯和補(bǔ)陽(yáng)還五湯等能上調(diào)腸道中的有益菌群乳酸桿菌以及雙歧桿菌數(shù)量,下調(diào)腸道內(nèi)變形桿菌門(mén)的數(shù)量,從而降低腸道革蘭陰性菌表達(dá)的脂多糖水平,減輕炎癥反應(yīng),對(duì)于促進(jìn)PSCI起著關(guān)鍵作用[23-24]。中成藥復(fù)方還少丹也可平衡腦卒中病人腸道內(nèi)微生物改善PSCI。在干預(yù)PSCI病人腸道菌群豐度變化的實(shí)驗(yàn)中,觀(guān)察組經(jīng)治療后變形菌門(mén)、嗜血桿菌屬豐度明顯減少,擬桿菌門(mén)及梭狀芽孢桿菌屬豐度增加,表明復(fù)方還少丹在一定程度上可以改善PSCI病人腸道微生物的平衡[25]。以上研究表明中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療PSCI是多樣的,既可以是單藥,也可是湯劑和中成藥。

2.2 通過(guò)激活自主神經(jīng)治療PSCI 自主神經(jīng)主要由交感和副交感神經(jīng)兩大系統(tǒng)組成。而中藥治療腦卒中主要是通過(guò)作用于乙酰膽堿這一神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用。這就意味著凡是可能影響到乙酰膽堿合成、貯存以及釋放的相關(guān)因素,均可以影響到學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)識(shí)等功能,而腦卒中后乙酰膽堿的合成不足可進(jìn)一步加劇腦代謝功能障礙,加重PSCI。研究表明石菖蒲、淫羊藿苷和刺五加皂苷等通過(guò)提高中樞膽堿能神經(jīng)通路中乙酰膽堿水平,抑制乙酰膽堿酯酶的活性,加強(qiáng)海馬膽堿能的神經(jīng)系統(tǒng)作用,維持膽堿能神經(jīng)元的可塑性,從而改善腦卒中后學(xué)習(xí)和記憶功能,進(jìn)而改善小鼠PSCI[26-28]?？梢?jiàn)不論中藥是通過(guò)自主神經(jīng)直接增加乙酰膽堿還是抑制乙酰膽堿酯酶間接增加乙酰膽堿均可作為治療PSCI的靶點(diǎn)。

2.3 通過(guò)抑制免疫治療PSCI 中藥通過(guò)免疫系統(tǒng)改善腦卒中后腦損傷主要是通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞從而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎作用,改善PSCI。在急性腦損傷時(shí)三七總皂苷和紅景天苷均可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用并能抑制一氧化氮合酶及各種促炎因子、單核細(xì)胞等表達(dá)脂多糖來(lái)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化,從而顯示出其抗炎、神經(jīng)保護(hù)的作用,進(jìn)一步減弱了神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡,這為PSCI的治療提供了基礎(chǔ)[29-30]。此外,中藥的聯(lián)合用藥也可通過(guò)抑制膠質(zhì)細(xì)胞分泌的炎性因子達(dá)到治療目的。急性腦卒中后活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)大量分泌IL-1β、IL-6 和TNF等促炎因子[31],Gu等[32]將川芎與赤芍聯(lián)合用于急性腦卒中大鼠,發(fā)現(xiàn)大鼠腦組織中的炎性因子水平降低,還觀(guān)察到大鼠抗細(xì)胞凋亡活性能力顯著增加?？梢?jiàn)中藥可通過(guò)抑制膠質(zhì)細(xì)胞從而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎作用,延緩PSCI進(jìn)展。

2.4 通過(guò)抑制HAP軸治療PSCI PSCI后以HAP軸為中心應(yīng)激變化是腦卒中病理變化的重要環(huán)節(jié),正是這種應(yīng)激反應(yīng)給人體內(nèi)環(huán)境帶來(lái)一系列血流動(dòng)力學(xué)變化,從而導(dǎo)致大腦氧耗增加,分解代謝加快,這進(jìn)一步加劇了腦缺血的狀態(tài),嚴(yán)重影響了PSCI預(yù)后。研究表明諸多中藥可以抑制這種應(yīng)激反應(yīng),改善PSCI。黃芪多糖可以降低IL-1β、IL-17及TNF的基因表達(dá)水平,抑制HAP軸,從而降低體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平,進(jìn)一步調(diào)控免疫反應(yīng),調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)基因的表達(dá),改善缺血性腦卒中小鼠的神經(jīng)功能和空間記憶潛力[33-34]。白藜蘆醇可能在調(diào)節(jié)大腦HAP軸的功能及生物合成神經(jīng)類(lèi)固醇方面發(fā)揮著重要作用,其抗PSCI樣作用可能是通過(guò)降低皮質(zhì)醇激素來(lái)實(shí)現(xiàn)的[35],但這一機(jī)制需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來(lái)闡明其確切分子機(jī)制,從而更好地了解其神經(jīng)病理學(xué)變化。中藥湯劑柴胡加龍骨牡蠣湯可通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素,進(jìn)而降低血漿內(nèi)皮質(zhì)酮的濃度,增加海馬區(qū)皮質(zhì)醇激素受體數(shù)量,從而調(diào)節(jié)腦內(nèi)氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的平衡,達(dá)到改善PSCI的作用[36]。

2.5 通過(guò)平衡腦腸肽治療PSCI 腦腸肽是胃腸和神經(jīng)系統(tǒng)雙重分布小分子多肽類(lèi)物質(zhì)的統(tǒng)稱(chēng),CCK是人體內(nèi)含量最豐富的腦鈉肽,參與調(diào)控了胃腸的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及分泌的功能,是目前研究中藥防治PSCI作用機(jī)制的熱點(diǎn)。疏肝健脾活血方能夠調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)腦腸肽的表達(dá),使大鼠分泌CCK抑制腦缺血細(xì)胞模型神經(jīng)元的凋亡,從而減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷的程度,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,改善PSCI[37-38]。有實(shí)驗(yàn)表明,通過(guò)向大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型胃內(nèi)注射β-細(xì)辛隆和丹皮酚治療腦卒中,可引起胃腸內(nèi)CCK濃度上調(diào),CCK通過(guò)阻斷核因子-κB(NF-κB)的激活和IL-1β的產(chǎn)生來(lái)抑制炎性因子的產(chǎn)生,從而很大程度減輕模型組腦組織的損傷[39]?？梢?jiàn)不管是疏肝健脾活血方還是β-細(xì)辛隆和丹皮酚均是通過(guò)使胃腸內(nèi)CCK濃度上調(diào)抑制炎癥,從而減輕腦損傷。也有研究表明,中藥還可增加NPY的釋放抑制HAP軸,如滋陰瀉火湯通過(guò)減少去甲腎上腺素(NE)的釋放,增加NPY的合成和釋放,從而抑制下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元的活性[40]。NE釋放的減少能降低腦卒中后病人腦內(nèi)應(yīng)激反應(yīng),并使顱內(nèi)壓及腦血流降低,這為進(jìn)一步改善PSCI提供了依據(jù)。遺憾的是迄為止該研究只停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上,希望未來(lái)對(duì)于這方面的臨床研究能夠更進(jìn)一步。

腦-腸軸可通過(guò)腸道菌群、自主神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、HAP軸及腦腸肽5個(gè)通路影響PSCI,這為中藥治療PSCI提供了新的靶點(diǎn)及思路,其治療機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)腸道有益菌及下調(diào)腸道機(jī)會(huì)致病菌群、激活自主神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)乙酰膽堿等諸多有利于PSCI預(yù)后的神經(jīng)遞質(zhì)釋放、抑制免疫系統(tǒng)減少小膠質(zhì)細(xì)胞的釋放、減少HAP軸的高應(yīng)激、平衡神經(jīng)肽等實(shí)現(xiàn)的。詳見(jiàn)表1。

表1 抗PSCI的中藥及其作用通路

3 小結(jié)與展望

PSCI的中藥治療為臨床提供了一種副作用小、價(jià)格便宜、安全性高的可選治療方案。中藥治療PSCI的研究多通過(guò)藥理學(xué)、分子生物學(xué)及蛋白組學(xué)等技術(shù)分析,雖取得了一定的進(jìn)展,但是無(wú)法實(shí)現(xiàn)在活體動(dòng)物內(nèi)進(jìn)行研究,不能對(duì)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的調(diào)控,不能精確、直觀(guān)地揭示中醫(yī)藥信號(hào)在中樞的傳遞過(guò)程。希望將來(lái)能夠通過(guò)光遺傳和化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù),觀(guān)察中藥干預(yù)在活體動(dòng)物內(nèi)對(duì)細(xì)胞信號(hào)的調(diào)控,明確中藥的多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、低閾下刺激的作用機(jī)制,從而推動(dòng)中醫(yī)藥腦科學(xué)研究的進(jìn)一步發(fā)展。

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