閆 焱,焦碧航,周 昆,高 群,陳新峰,岳冬麗,張麗敏

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫(yī)院胸外科 鄭州 450052 3)鄭州大學第一附屬醫(yī)院生物治療中心 鄭州 450052

肺癌是世界范圍內(nèi)第二常見的惡性腫瘤,有著較高的遠處轉(zhuǎn)移率,其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常見的病理類型[1]。程序性死亡受體1(programmed death protein 1,PD-1)是一種位于T細胞表面的重要免疫抑制分子,與腫瘤細胞上表達的程序性死亡受體配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)結(jié)合后抑制T細胞的抗腫瘤細胞毒性,導致人體對腫瘤細胞免疫耐受。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)通過阻斷PD-1/PD-L1相互作用,可以恢復T細胞對腫瘤細胞的免疫應答。近年來,ICI單藥或與化療、抗血管生成藥物聯(lián)合應用已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性NSCLC中展示出良好的抗腫瘤活性[2-3]。篩選優(yōu)勢人群是腫瘤免疫治療獲益的前提和關(guān)鍵。

近幾十年來,超重或肥胖人口比例逐步上升。肥胖是一種慢性炎癥狀態(tài)[4]。較高的BMI被認為是癌癥的危險因素,與一些腫瘤較差的預后有關(guān)[5]。然而,有研究[6-8]表明超重或肥胖患者有更好的免疫治療反應。目前關(guān)于腫瘤患者BMI與ICI療效關(guān)系的研究集中于歐美人群,且大多為免疫單藥研究。本研究回顧性分析193例ICI治療的晚期NSCLC患者的臨床資料,評估免疫治療開始前(基線)BMI水平(超重/肥胖或非超重)對NSCLC患者療效和安全性的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2019年1月至2021年5月鄭州大學第一附屬醫(yī)腫瘤內(nèi)科收治的Ⅳ期NSCLC患者193例。納入標準:①經(jīng)病理組織學或細胞學證實為Ⅳ期NSCLC。②至少具有1個未經(jīng)局部治療的符合實體瘤療效評估(response evaluation in solid tumors,RECIST)1.1標準[9]的可測量病灶,有完善的影像學檢查結(jié)果。③接受基于ICI的治療(PD-1抑制劑±化療±抗血管生成靶向治療),包括一線治療及后續(xù)治療。④完成 1個療程及以上治療。排除標準:①既往曾接受過抗腫瘤免疫治療。②接受基于ICI的治療同時聯(lián)合應用放療或介入、消融等局部治療。③臨床和隨訪資料不完整。

1.2 臨床資料收集患者一般資料,包括性別、年齡、吸煙史、基線身高和體重、疾病分期、病理類型、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體力狀況(performance status,PS)評分[10]、ICI治療線數(shù)、PD-L1表達情況,治療方案、治療開始日期、治療最佳反應。

1.3 基線BMI根據(jù)免疫治療開始前體重和身高計算基線BMI。根據(jù)基線BMI,將患者分為超重/肥胖組(BMI≥25.0 kg/m2)64例和非超重組(BMI<25.0 kg/m2)129例。

1.4 觀察指標治療開始后每2個周期(6周)行CT或MRI等影像學檢查,依據(jù)RECIST 1.1標準評價療效,包括完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progression disease,PD)。主要觀察指標為總生存期(overall survival,OS);次要觀察指標包括客觀緩解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、無進展生存期(progression-free survival,PFS)以及免疫相關(guān)不良事件(immune-related Adverse Event,irAE)。ORR為自接受治療第1天到疾病進展的整個研究過程中觀察到的最佳療效為CR或PR的患者的比例。PFS為從免疫治療開始至疾病進展或死亡的時間,以先發(fā)生者為準。OS為從免疫治療開始至因任何原因引起死亡或生存患者的最后一次隨訪的時間。irAE根據(jù)不良事件通用術(shù)語標準(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)5.0分級并記錄。

1.5 隨訪采取電話、信件、門診及住院復查等形式進行隨訪,隨訪截至2022年3月。主要終點事件是因任何原因引起的死亡;次要終點事件為肺癌疾病進展及irAE的發(fā)生,irAE包括免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性、胃腸道毒性、皮膚毒性、肝毒性、肺毒性、血液毒性、心臟毒性、反應性皮膚毛細血管增生癥以及輸液相關(guān)反應。

1.6 統(tǒng)計學處理采用SPSS 26.0分析。超重/肥胖組和非超重組基線臨床特征、ORR、DCR以及irAE發(fā)生率的比較采用χ2檢驗;應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,采用Log-rank檢驗比較兩組PFS和OS生存曲線的差異;應用Cox回歸分析OS的影響因素,檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 超重/肥胖組和非超重組基線臨床特征的比較兩組臨床特征的比較見表1。兩組性別、病理類型、ECOG PS評分、吸煙史、PD-L1表達、ICI治療線數(shù)以及治療方案差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 兩組臨床特征的比較 例(%)

2.2 超重/肥胖組和非超重組療效比較見表2。兩組均沒有CR。兩組ORR差異無統(tǒng)計學意義;而超重/肥胖組DCR高于非超重組。63例患者(32.6%)經(jīng)歷了任意級別的irAE,16例為G3/G4 irAE。超重/肥胖患者和非超重組任意級別irAE和G3/G4 irAE的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。

表2 超重/肥胖組和非超重組療效比較 例(%)

表3 兩組任意級別irAE和G3/G4 irAE發(fā)生率的比較 例(%)

2.3 超重/肥胖組及非超重組生存分析結(jié)果見圖1?；颊唠S訪1.45～38.77個月。超重/肥胖組和非超重組PFS生存曲線比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.210,P=0.073)。超重/肥胖組和非超重組OS生存曲線比較,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.076,P=0.024)。

圖1 兩組PFS及OS生存曲線

2.4 OS影響因素的Cox回歸分析對OS影響的單因素Cox回歸分析結(jié)果見表4,多因素Cox回歸分析結(jié)果見表5,基線BMI是OS的影響因素。

表4 OS影響因素的單因素Cox分析結(jié)果

表5 OS影響因素的多因素Cox分析結(jié)果

3 討論

年齡、吸煙史、BMI、轉(zhuǎn)移部位等可能是免疫治療潛在的療效預測因素。有研究[6]發(fā)現(xiàn)接受阿替利珠單抗治療的晚期NSCLC患者中,BMI和OS之間可能存在接近線性的關(guān)系。另一項針對一線單藥派姆單抗治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的研究[11]表明,BMI≥25.0 kg/m2與患者的ORR、PFS和OS改善有關(guān)。一項抗PD-1治療NSCLC的研究[12]結(jié)果顯示BMI僅與ORR以及DCR相關(guān)。而在另一項針對一線治療隊列的回顧性研究[13]中并未觀察到BMI與NSCLC患者預后的相關(guān)性。有研究[14]表明對于晚期惡性黑色素瘤,BMI與接受靶向或免疫治療患者的生存預后相關(guān),而與化療患者的預后無關(guān)。兩項關(guān)于NSCLC的大型研究[6,11]表明,在接受ICI治療的患者中,BMI和OS呈正相關(guān),但在接受化療的對照組患者中,肥胖與OS改善無關(guān)。

一項針對晚期NSCLC患者一線ICI聯(lián)合化療療效的研究[7]結(jié)果顯示高BMI組(BMI≥23.2 kg/m2)的PFS和OS較低BMI組(BMI<23.2 kg/m2)顯著延長,但研究僅納入了肺鱗癌患者。本研究納入了肺鱗癌和非鱗癌患者,治療方案絕大部分為ICI聯(lián)合化療或抗血管生成治療,更符合當前真實世界的臨床實踐,結(jié)果發(fā)現(xiàn)超重/肥胖組ICI療效及OS均優(yōu)于非超重組,提示對ICI聯(lián)合化療或抗血管生成治療為主導的NSCLC治療模式,肥胖患者可能是優(yōu)勢人群。

本研究結(jié)果顯示32.6%的患者經(jīng)歷了任意級別irAE,其中25.4%為G3/G4 irAE,這與以往的研究結(jié)果[15-16]一致。有研究[17]表明肥胖與人群中較高的自身免疫性疾病以及炎癥性疾病的發(fā)生率有關(guān)。既往研究[18]發(fā)現(xiàn)肥胖會增加irAE的發(fā)生風險。

肥胖可引起全身炎癥和免疫反應受損[4]。脂肪組織可通過分泌脂聯(lián)素或瘦素等細胞因子,影響腫瘤微環(huán)境[19]。在超重患者中,瘦素誘導的JAK/STAT通路激活也可導致腫瘤細胞PD-L1的表達上調(diào)[20]。目前關(guān)于BMI影響免疫治療的機制還處于探索階段,未來需要進一步深入研究。

總之,本研究結(jié)果表明基線BMI與NSCLC患者對ICI治療的反應有關(guān),BMI≥25.0 kg/m2的患者DCR更高,總存活時間更長,相對死亡風險降低?？紤]到這項研究為回顧性研究且來自單中心,樣本量較小,缺乏來自未接受 ICI治療的NSCLC患者的數(shù)據(jù),因此對結(jié)果的解釋應該謹慎。