張涵玥,許莎莎,晁芳芳,李彥鵬,李龍吉,韓星敏

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科;河南省分子影像醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 鄭州450052

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種神經(jīng)退行性病變,表現(xiàn)為漸進(jìn)性認(rèn)知障礙和行為損害。AD的主要病理特征是大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下大量老年斑(senile plaque,SP;SP的主要成分是β-淀粉樣蛋白,Aβ斑塊)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle,NFT;NFT的主要成分是過(guò)度磷酸化Tau蛋白)的形成及神經(jīng)元的缺失。2011年美國(guó)國(guó)立衰老研究院和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(National Institute on Aging and Alzheimer′s Association,NIA-AA)提出AD是一個(gè)連續(xù)疾病譜,將AD分為3個(gè)階段:無(wú)癥狀臨床前階段、癡呆前有癥狀階段、癡呆階段,輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)屬于癡呆前有癥狀階段[1]。2018年NIA-AA提出定義AD的“AT(N)”研究框架,即Aβ(A)、病理性Tau蛋白(T)、神經(jīng)變性(N)[2],推動(dòng)了Aβ生物標(biāo)志物在臨床的應(yīng)用。根據(jù)Jack等[3]提出的AD病理動(dòng)態(tài)生物標(biāo)記假設(shè)模型,即腦脊液Aβ和腦淀粉樣生物標(biāo)志物首先出現(xiàn),臨床癥狀在疾病進(jìn)行到一定程度后才出現(xiàn),可以利用Aβ生物標(biāo)志物早期診斷AD,早干預(yù)、早治療。

檢測(cè)Aβ的方法包括腦脊液Aβ42或Aβ42/Aβ40比值測(cè)定及Aβ PET顯像。研究[4]表明,腦脊液和PET顯像兩種方法檢測(cè)大腦Aβ沉積的一致性較高,但腦脊液檢測(cè)為有創(chuàng)檢查,部分患者難以接受,而Aβ PET顯像可無(wú)創(chuàng)顯示大腦Aβ沉積的空間分布及程度。18F-Florbetapir(即18F-AV45)是Aβ PET顯像的常用顯像劑之一。18F-AV45 PET可應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)攝取值比值(standardized uptake value ratio,SUVR)半定量分析受試者不同腦區(qū)Aβ沉積情況;目前利用特定腦區(qū)SUVR值來(lái)診斷MCI患者的報(bào)道較少。本研究采用18F-AV45 PET顯像對(duì)MCI患者大腦不同區(qū)域Aβ沉積進(jìn)行半定量分析,確定最佳診斷界值,探究其在AD早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象將2020年12月至2022年9月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院行18F-AV45 PET/CT顯像的12例健康志愿者(健康對(duì)照組)、17例MCI患者(MCI組)納入研究。MCI患者納入標(biāo)準(zhǔn)[5]:①有主觀認(rèn)知障礙。②有一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域損傷的客觀證據(jù)。③有獨(dú)立的日常生活能力。④未達(dá)到癡呆階段。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他精神神經(jīng)病病變。②有腦卒中、腦外傷、腦腫瘤及腦白質(zhì)病變。健康對(duì)照納入標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)主觀或客觀認(rèn)知障礙。②無(wú)任何其他重大醫(yī)學(xué)疾病。本研究經(jīng)該院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審查編號(hào):2020-KY-347),所有患者或家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.218F-AV45 PET/CT顯像采用西門子Biograph TruePoint 64環(huán)PET/CT儀進(jìn)行顯像,18F-AV45由核醫(yī)學(xué)科化學(xué)師參考文獻(xiàn)[6] 制備。受試者按體重靜脈注射18F-AV45 5.55 MBq/kg,安靜休息50 min后進(jìn)行頭部PET/CT掃描。CT掃描參數(shù):電壓120 kV,電流100 mA,螺旋掃描,層厚1.0 mm,螺距0.8;PET掃描采用三維模式,行20 min靜態(tài)PET掃描,矩陣336×336,軸向視野21.5 cm,掃描范圍為顱頂至顱底。PET圖像采用TrueX方法進(jìn)行重建,Gauss后濾波,濾波半高寬(FWHM)4 mm,矩陣336×336,Zoom 2.0,迭代次數(shù)為3,子集數(shù)為21。

1.3 圖像分析①視覺(jué)分析:由兩名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師對(duì)18F-AV45 PET/CT圖像進(jìn)行視覺(jué)評(píng)估。圖像判讀標(biāo)準(zhǔn):對(duì)Aβ易沉積的5個(gè)特定腦區(qū)(額葉、頂葉、外側(cè)顳葉、后扣帶回/楔前葉、紋狀體)進(jìn)行視覺(jué)評(píng)估。以上任意一個(gè)腦區(qū)出現(xiàn)明顯顯像劑攝取、皮層攝取增高及腦溝回缺乏,則判定為陽(yáng)性。②半定量分析:利用西門子后處理系統(tǒng)MI Neurology的Analysis功能對(duì)圖像進(jìn)行處理,采用自動(dòng)解剖標(biāo)記(automated anatomical labelling,AAL)圖譜將大腦劃分為90個(gè)感興趣區(qū)(region of interest,ROI),以小腦整體為參考區(qū),計(jì)算大腦與小腦各ROI標(biāo)準(zhǔn)攝取值的比值,即SUVR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0和GraphPad Prism 8.0.2進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組腦區(qū)SUVR的差異。應(yīng)用ROC曲線分析各腦區(qū)SUVR鑒別健康對(duì)照和MCI的最佳臨界值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較見(jiàn)表1。由表1可知,兩組年齡、性別、受教育年限差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 健康對(duì)照組與MCI組的一般資料

2.2 兩組18F-AV45 PET/CT顯像結(jié)果的比較健康對(duì)照組(0例)Aβ顯像視覺(jué)陽(yáng)性數(shù)與MCI組(10例)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。本研究共分析了90個(gè)腦區(qū)的SUVR,有23個(gè)腦區(qū)SUVR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 兩組SUVR有差異的腦區(qū)的比較

2.3 有差異腦區(qū)的SUVR對(duì)MCI的診斷價(jià)值見(jiàn)表3。由表3可知,眶部額中回-L及顳中回-L的SUVR對(duì)MCI的診斷效能較高(AUC分別為0.828和0.824,敏感度均為0.941,特異度分別為0.750和0.667)。

表3 有差異腦區(qū)SUVR診斷MCI的效能

3 討論

從2018年NIA-AA提出定義AD的“AT(N)”研究框架后,Aβ PET顯像在AD診斷中的作用越來(lái)越重要。僅依靠傳統(tǒng)臨床方法診斷AD的敏感度和特異度較低,輔以Aβ PET顯像可顯著提高臨床醫(yī)師診斷AD的信心。有研究[7]發(fā)現(xiàn)早在AD臨床癥狀出現(xiàn)前15～20 a,患者腦內(nèi)就可出現(xiàn)Aβ斑塊沉積。目前治療AD的藥物只能暫時(shí)延緩疾病進(jìn)程,不能阻止甚至逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)展。因此早期發(fā)現(xiàn)AD便可早診斷、早治療,實(shí)現(xiàn)AD的二級(jí)預(yù)防。

Aβ在腦中的沉積不是隨機(jī)的,而是與解剖和功能有關(guān)。18F-AV45 PET/CT可應(yīng)用SUVR半定量分析腦內(nèi)Aβ沉積情況。本研究發(fā)現(xiàn)MCI患者有23個(gè)腦區(qū)SUVR高于健康對(duì)照者。眶部額中回位于前額葉,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中處理視覺(jué)、空間和情感信息的重要部分,與丘腦、顳、頂、枕葉通過(guò)纖維束聯(lián)系[8]。內(nèi)側(cè)額上回是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的一部分,其可整合感覺(jué)、情感等信息。有研究[9]報(bào)道,將Aβ注入大鼠雙側(cè)海馬,發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)額上回神經(jīng)元的活動(dòng)及連接減少。后扣帶和旁扣帶腦回及海馬都屬于邊緣系統(tǒng),與情緒調(diào)節(jié)、記憶能力有關(guān)。梭狀回是顳葉與枕葉的一部分,與情景記憶、人名檢索有關(guān)[10]。楔前葉是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的核心區(qū)域,是AD患者中Aβ最先沉積的腦區(qū)之一。尾狀核屬于皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)環(huán)路的一部分,與重復(fù)刻板行為密切相關(guān)[11]。顳橫回、顳上回、顳中回是聽(tīng)覺(jué)中樞,顳中回與語(yǔ)言和語(yǔ)義記憶過(guò)程以及不同感官信息的整合有關(guān)。顳下回參與視覺(jué)、語(yǔ)言理解和情緒調(diào)節(jié)等高級(jí)認(rèn)知過(guò)程[12]。

目前國(guó)際上暫無(wú)公認(rèn)的診斷MCI患者的SUVR值,并且暫未發(fā)現(xiàn)有學(xué)者采用18F-AV45 PET/CT進(jìn)行特定腦區(qū)SUVR診斷MCI患者的研究。本研究發(fā)現(xiàn)眶部額中回-L SUVR>1.035和顳中回-L SUVR>1.195診斷MCI的敏感度均為0.941,特異度分別為0.750和0.667。本研究所篩選出的指標(biāo)敏感度高,但特異度較低,可能與本研究中健康老年人的部分腦區(qū)也有少量Aβ沉積有一定的關(guān)系。有學(xué)者[13]研究了Aβ PET診斷AD的最佳截?cái)嘀禐槿XSUVR為1.22;還有學(xué)者[14-15]采用全腦SUVR為1.10～1.50作為Aβ PET顯像的陽(yáng)性閾值。本研究對(duì)18F-AV45 PET/CT診斷MCI的最佳界值進(jìn)行了補(bǔ)充。

本研究存在以下局限性:①本研究主題為AD,應(yīng)當(dāng)對(duì)MCI患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,并將其結(jié)果作為最終診斷結(jié)果,采用現(xiàn)有的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)作為受試者的診斷結(jié)果可能存在誤診或漏診。②本研究樣本量較小,可能存在地域局限性,影響結(jié)果準(zhǔn)確性。③本研究的受試者多數(shù)為門診就診,部分受試者未行磁共振檢查,因此PET圖像無(wú)法通過(guò)磁共振圖像進(jìn)行配準(zhǔn),部分結(jié)果可能受腦萎縮容積效應(yīng)的影響。

綜上,眶部額中回-L和顳中回-L SUVR對(duì)診斷MCI有較高的效能,18F-AV45 PET/CT有助于早期發(fā)現(xiàn)AD患者。