康瑋瑋 劉立偉 張嫄 鐘蕊 馮麗麗 陳煜

慢性肝病每年在全世界造成200萬人死亡[1],慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)也是公認的全球公共衛(wèi)生問題,二者均帶來了較高的社會經(jīng)濟負擔。臨床上慢性肝病合并急、慢性腎臟疾病患者逐漸增多,占慢性肝病患者的20%～25%[2]。目前較多研究著眼于肝病合并急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的識別及評估,有數(shù)據(jù)顯示肝硬化住院患者中約20%合并AKI,但慢性肝病合并CKD的現(xiàn)狀也不容樂觀,我國東部地區(qū)慢乙肝人群中CKD患病率為11.37%,肝硬化住院患者合并CKD的比率更是高達46.8%[3-5]。所以關(guān)注慢性肝病合并CKD患者腎臟疾病,可以更好地指導(dǎo)診斷、治療及預(yù)后評估。

資料與方法

一、研究對象與納入排除標準

本研究為前瞻性隊列研究,納入2020年6月至2021年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心四科就診的慢性肝病合并CKD患者65例。入組標準:①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[7]《酒精性肝病防治指南2018更新版》[8]《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[9]《藥物性肝損傷診治指南》[10]《肝硬化診治指南》[11]、美國胃腸病學(xué)學(xué)會(ACG)與慢性肝病基金會(CLDF)專家合作組《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷與治療》[12]中關(guān)于各種病因所致慢性肝病、肝硬化的診斷標準;②符合改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)2012年發(fā)布的《慢性腎病的評估和管理:腎病概要:改善全球結(jié)果臨床實踐指南》[13]中CKD的診斷標準。排除標準:①需接受腎臟替代治療如腹膜透析、血液透析或腎移植術(shù)后的患者;②各種影響腎臟功能的泌尿外科疾病,如腎動脈狹窄、腎積水、腎腫瘤、獨腎等;③妊娠及哺乳婦女;④合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。

二、研究方法

收集患者的一般資料、體液檢查結(jié)果及輔助檢查結(jié)果,主要包括患者性別、年齡、慢性肝病疾病程度、CKD的病因及分期。記錄患者肝功能包括ALT、AST、白蛋白、總膽紅素等,凝血功能,血常規(guī),腎功能包括血尿素(UREA)、血肌酐(CREA)、腎小球濾過率(eGFR)等;腎臟病相關(guān)生物標記物包括血視黃醇結(jié)合蛋白、血β2微球蛋白,尿特種蛋白(尿免疫球蛋白G、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、尿微量白蛋白、尿α1微球蛋白、尿β2微球蛋白)、尿生化(尿肌酐、尿電解質(zhì))等;記錄患者腎臟影像檢查結(jié)果包括腎動脈阻力指數(shù)(renal artery resistance index,RRI)、腎臟聲脈沖輻射力成像(ARFI)值等。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 26.0軟件分析。偏態(tài)分析的計量資料以M(P25,P75)表示,比較采用Kruskal-Wallis檢驗,計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,組間比較采用卡方或Fisher精確檢驗。CKD進展與主要參數(shù)的相關(guān)性采用logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、慢性肝病合并CKD患者腎臟疾病臨床特征

納入慢性肝病合并CKD患者65例,患者年齡為52.2(42.5,61.0)歲,男性48例(73.8%)。CKD病因分析,腎病綜合征30例、腎炎綜合征26例、慢性小管間質(zhì)病4例、肝腎綜合征5例。腎臟功能評估,CKD1期23例、CKD2期9例、CKD3期24例、CKD4期7例、CKD5期2例。

二、慢性肝病患者不同CKD分期腎臟功能變化的相關(guān)因素分析

65例患者根據(jù)腎功能CKD分期分為3組,CKD 1-2期組32例、CKD3期組24例、CKD 4-5期組9例,3組男性分別為28例(87.5%)、14例(58.3%)和6例(66.7%,χ2=6.453,P=0.038)。慢性肝病患者不同CKD分期腎臟功能比較見表1。

表1 慢性肝病不同CKD分期患者各指標比較[M(P25, P75)]

在慢性肝病患者中,CKD1-2期進展至CKD3-5期與血β2微球蛋白(H=41.477、P<0.01)呈正相關(guān),與尿肌酐(H=16.053、P<0.01)、尿鈉(H=15.770、P<0.01)呈負相關(guān);CKD1-3期進展至CKD4-5期與尿α1微球蛋白(H=14.050、P=0.001)、尿β2微球蛋白(H=10.523、P=0.005)呈正相關(guān);慢性肝病患者CKD進展與雙側(cè)腎門動脈RRI(右側(cè)H=9.298、P=0.010,左側(cè)H=9.367、P=0.009)、段動脈RRI(右側(cè)H=6.777、P=0.034,左側(cè)H=7.235、P=0.027)呈正相關(guān)。

三、慢性肝病患者CKD進展至4-5期的危險因素

在單因素logistic回歸分析中,血視黃醇結(jié)合蛋白、血β2微球蛋白、尿α1微球蛋白、左腎段動脈RRI是慢性肝病患者CKD進展至4-5期的危險因素。在多因素logistic回歸分析中,血β2微球蛋白和血視黃醇結(jié)合蛋白是慢性肝病合并CKD患者進展至CKD4-5期的風險因素,見表2。

表2 logistic回歸分析慢性肝病患者進展到CKD4-5期的危險因素

討 論

CKD會影響慢性肝病患者的臨床表現(xiàn)、治療策略和結(jié)局。所以要重視慢性肝病合并CKD患者疾病特征、評估腎功能及腎病進展風險。

原發(fā)腎小球疾病、糖尿病腎病、高血壓腎損傷是CKD疾病的最常見病因[14]。慢性肝病合并CKD患者,除上述致病因素外,還需要考慮肝炎病毒相關(guān)性腎小球腎炎、肝硬化相關(guān)腎小球病、HRS等。慢性肝病尤其是肝硬化患者因存在出凝血功能障礙、側(cè)枝循環(huán)豐富等問題,不易獲取腎臟病理,腎臟疾病診斷的確立更多是依靠臨床分析。本研究依據(jù)蛋白尿種類及定量對CKD病因進行臨床分類,分為腎小球損傷(包括腎病綜合征及腎炎綜合征)、腎小管間質(zhì)損傷、肝腎綜合征。研究發(fā)現(xiàn)在慢性肝病不同階段合并CKD均以慢性腎小球損傷為主,占比均超過80%。失代償期肝硬化合并腎病綜合征的患者,由于肝功能差、并發(fā)癥多,很難耐受激素和(或)免疫抑制劑的治療,勢必會影響CKD的疾病進程。在CKD病因中HRS通常被認為是功能性腎功能不全,也有學(xué)者認為HRS患者腎損傷存在球管失衡、微血栓形成等病理改變。國內(nèi)外文獻報道肝硬化HRS發(fā)病率為8.0%～10.8%[15-17],本研究39例失代償期肝硬化合并CKD患者中HRS占12.8%。目前這部分患者的治療仍以控制原發(fā)病、血管活性藥物應(yīng)用及肝移植為主。

KDIGO指南關(guān)于腎功能的評估基于血肌酐及估算的腎小球濾過率,但對于慢性肝病患者而言,尤其是肝硬化、終末期肝病患者,營養(yǎng)不良可能伴隨血肌酐下降,使患者的腎功能被高估。本研究發(fā)現(xiàn)慢性肝病患者隨著CKD分期進展,血β2微球蛋白、尿α1微球蛋白、尿β2微球蛋白水平顯著增加,尿肌酐、尿鈉水平顯著降低;較高的血β2微球蛋白水平、血視黃醇結(jié)合蛋白水平增加慢性肝病合并CKD患者進展至CKD4-5期的風險。腎臟調(diào)節(jié)機體水分及電解質(zhì)平衡,尿鈉和尿肌酐的降低提示腎小球濾過功能下降。β2微球蛋白、α1微球蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白都是小分子蛋白質(zhì),可以自由通過腎小球濾過膜,在近端小管幾乎全部重吸收并被分解,血中濃度升高提示腎小球濾過功能受損,尿中濃度升高是近曲小管早期受損的敏感指標[18-21]。HIV感染者較高的尿α1微球蛋白與CKD發(fā)病風險的增加和適度改善的CKD風險區(qū)分相關(guān)[22];美國學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)較高的血β2微球蛋白、尿β2微球蛋白水平均與更快的eGFR下降相關(guān)[23-24];英國的研究也得出相同結(jié)論[25]。

RRI是收縮期峰值血流速度與舒張末期血流速度之差除以收縮期峰值血流速度,通過多普勒超聲在腎動脈各段測得,可作為CKD早期腎損傷的敏感檢測指標[26]。本研究結(jié)果顯示,慢性肝病患者隨著CKD進展雙側(cè)腎門動脈及段動脈RRI逐漸增加,但小葉間動脈RRI結(jié)果尚不足以顯示與CKD進展相關(guān)。ARFI是超聲評估組織彈性的新技術(shù),通過短時間的聲波輻射力使局部組織產(chǎn)生位移,通過測得橫向剪切波速度值的大小反映組織的硬度或彈性。Cui等[27]對比腎臟AFRI與腎臟病理纖維化相關(guān)性,與非纖維化組相比,彈性值在輕度和中度纖維化組明顯增加,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究也提示隨著CKD進展ARFI值呈逐漸升高趨勢,說明伴隨腎小球硬化及小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生,腎臟硬度增加,但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這可能與入組患者少、CKD病因復(fù)雜等因素有關(guān)。

慢性肝病患者腎功能的進展除與年齡增長、基礎(chǔ)腎臟疾病進展等因素有關(guān),也可能與肝病進展過程中,肝硬化相關(guān)腎小球疾病、HRS等疾病引起的有效循環(huán)血容量變化、神經(jīng)內(nèi)分泌功能變化、血流動力學(xué)變化相關(guān)[28];與失代償期肝硬化患者更多合并腹水、消化道出血、細菌感染等并發(fā)癥加速腎病進展有關(guān)[29];并且慢性肝病與CKD對視黃醇結(jié)合蛋白、β2-MG等生物標志物的影響機制復(fù)雜,所以判斷慢性肝病合并CKD的患者腎損傷及腎功能能否照搬非肝病的CKD患者也有待商榷。

倫理聲明:本研究方案于2020年06月經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會審批,患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。