王宇婷,鄭靖萍,呂軍,宿凌*

(1.暨南大學 藥學院,廣東 廣州 511443;2.暨南大學 附屬第一醫(yī)院 臨床研究部,廣東 廣州 510630;3.廣東省中醫(yī)藥信息化重點實驗室,廣東 廣州 510632)

2022年12月7日,我國發(fā)布《新冠病毒感染者居家治療指南》針對新型冠狀病毒感染(COVID-19)的發(fā)熱癥狀推薦使用對乙酰氨基酚和布洛芬。布洛芬和對乙酰氨基酚是臨床常見的解熱鎮(zhèn)痛藥,兩種藥物都是通過與花生四烯酸競爭環(huán)加氧酶(cyclooxygenase,COX)來阻斷前列腺素的合成從而發(fā)揮藥理作用［1］。不同的是,布洛芬主要通過抑制外周神經(jīng)COX-2而減少前列腺素或炎癥因子的合成,同時非選擇性阻斷COX-1,從而引起一系列不良反應;對乙酰氨基酚則主要通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)COX-3 合成前列腺素而發(fā)揮作用,其選擇性抑制中樞COX,對外周抑制作用很弱［2］。

布洛芬最早于1969年在英國上市,然后于1974年在美國上市［3］。對乙酰氨基酚最早于1955年在美國上市,幾十年來,臨床已經(jīng)證明了對乙酰氨基酚在治療發(fā)熱癥狀和各種急慢性疼痛的有效性和安全性［4］。上述兩種藥物在我國按照非處方藥管理,受到COVID-19的影響,自我藥療人數(shù)激增,從而引起大量用藥安全問題。而具有基礎疾病的老年患者更易出現(xiàn)藥物不良事件(adverse drug events,ADE),因此,本研究基于美國食品和藥物管理局不良事件報告系統(tǒng)(food and drug administration adverse event reporting system,FAERS),對65歲以上老年患者使用布洛芬和對乙酰氨基酚的ADE數(shù)據(jù)進行信號挖掘和分析,為COVID-19期間合理選擇布洛芬和對乙酰氨基酚提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究使用開源藥物警戒數(shù)據(jù)提取、挖掘及分析工具OpenVigil 2.1查詢FAERS數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)。提取FAERS數(shù)據(jù)庫中2004年第一季度至2022年第三季度的布洛芬和對乙酰氨基酚的上市后ADE報告,限定調(diào)查人群為65歲以上老年患者,檢索對象為主要懷疑藥物和次要懷疑藥物。

1.2 數(shù)據(jù)清洗

剔除重復報告、非目標藥物及不確定的藥物,收集并統(tǒng)計FAERS數(shù)據(jù)庫中布洛芬和對乙酰氨基酚ADE報告的患者年齡、性別、報告地區(qū)及報告年份等信息。研究中采用國際醫(yī)學用語詞典(medical dictionary for regulatory activities,MedDRA)的首選術語(preferred terms,PT)對ADE數(shù)據(jù)進行編碼,以系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)對ADE數(shù)據(jù)進行分類。

1.3 信號檢測方法

當前國際上常用的ADE信號檢測方法是比例失衡法,分為頻數(shù)法和貝葉斯法兩大類。頻數(shù)法中的報告比值比法(reporting odds ratio,ROR)計算較為簡單,但其假陽性較高且穩(wěn)定性低,而貝葉斯法中的貝葉斯置信區(qū)間遞進神經(jīng)網(wǎng)絡法(bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)特異度較高,兩種方法聯(lián)合應用可降低假陽性信號的檢出概率。該法中的信息成分(information component,IC)值越大,表示信號強度越高。因此,本研究使用ROR和BCPNN 兩種方法對布洛芬/對乙酰氨基酚的ADE數(shù)據(jù)進行檢測,當兩種方法檢測結(jié)果均為陽性時,即ROR 95% CI下限>1、目標藥物的目標ADE報告數(shù)≥3、IC-2SD(信息成分值-2個標準差)>0,認為生成一個信號。同時,IC 下限(IC-2SD)可作為評估信號強弱的指標,0

圖1 信號檢測與分析流程圖

2 結(jié)果

2.1 ADE上報基本情況

FAERS 數(shù)據(jù)庫共挖掘到老年患者應用布洛芬的ADE報告9 908例,老年患者應用對乙酰氨基酚的ADE報告18 863例,見表1。除去未標明性別的報告,有關布洛芬和對乙酰氨基酚的ADE報告均以老年女性居多;兩種藥物的ADE報告來源都集中在歐美地區(qū);從報告年份來看,2018年是老年患者應用布洛芬和對乙酰氨基酚的ADE上報的峰值年份,見圖2。

表1 布洛芬/對乙酰氨基酚ADE報告的基本信息Table 1 Basic information for the ibuprofen/acetaminophen ADE report n(%)

圖2 2004～2022年9月老年患者應用布洛芬/對乙酰氨基酚的ADE上報情況

2.2 SOC分布情況

本研究結(jié)果顯示,65歲以上老年患者中,布洛芬的ADE信號累及25個SOC,對乙酰氨基酚的ADE信號累及26個SOC,如圖3所示。其中布洛芬的SOC主要集中于胃腸系統(tǒng)疾病(累計ADE 5 698例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(2 152例)、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥(1 789例)、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病(1 789例);對乙酰氨基酚的SOC主要集中于各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥(9 321例)、精神類疾病(4 148例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(3 759例)、胃腸系統(tǒng)疾病(2 515例)。

2.3 ADE信號檢測結(jié)果

經(jīng)ROR和BCPNN兩種方法篩選最終獲得老年患者應用布洛芬的ADE陽性信號473個,老年患者應用對乙酰氨基酚的ADE陽性信號465個。按照ADE信號強度(IC-2SD值由大到小)對兩種藥物的前20位PT進行排序,結(jié)果見表2。在陽性信號中,布洛芬信號較強的ADE為暫時性耳聾、功能性胃腸紊亂、肩關節(jié)成形術、咽炎等;對乙酰氨基酚信號較強的ADE為自殺既遂、暴露于毒劑、疑似自殺、故意中毒等。

圖3 老年患者應用布洛芬/對乙酰氨基酚的ADE信號SOC分布圖

表2 老年患者應用布洛芬/對乙酰氨基酚的ADC信號中前20名的PTTable 2 Top 20 signals for ibuprofen/acetaminophen in elderly patients

2.4 ADE信號的重點系統(tǒng)分布

本研究選取了幾個重點系統(tǒng),對FAERS 數(shù)據(jù)庫中老年患者使用布洛芬和對乙酰氨基酚的ADE中強及強信號(IC-2SD≥1.5)進行進一步挖掘,其ADE累及系統(tǒng)和器官分布情況如圖4所示。對于老年患者,對乙酰氨基酚在肝膽系統(tǒng)中檢出較多中強及強信號,而布洛芬只檢出弱信號;布洛芬在腎臟及泌尿系統(tǒng)中檢出較多中強及強信號,而對乙酰氨基酚只檢出弱信號;胃腸系統(tǒng)中,布洛芬檢出較多中強及強信號,而對乙酰氨基酚檢出的中強及強信號較少;呼吸系統(tǒng)、胸、縱隔疾病中,對乙酰氨基酚檢出支氣管分泌物滯留和可逆性氣道阻塞的強信號;心臟器官疾病中,布洛芬檢出心臟呼吸驟停的中強信號;精神類疾病的中強及強信號以對乙酰氨基酚居多,特別是其在自殺既遂和疑似自殺檢出強信號;各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥中,兩種藥物均檢出較多中強及強信號。

A.肝膽系統(tǒng)疾病;B.腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病;C.呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病;D.胃腸系統(tǒng)疾病;E.心血管疾病;F.精神類疾病;G.各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥

3 討論

老年患者作為特殊群體,其機體對藥物的吸收、分布和排泄會因生理功能的減退而降低,所以老年群體的用藥安全更應引起重視［2,7］。與年輕人群相比,老年人對感染的易感性增加［8-9］。由于高齡、用藥復雜性等原因,老年人發(fā)生藥品不良反應的風險也在增加［10］。布洛芬和對乙酰氨基酚是解熱鎮(zhèn)痛常用藥,老年患者在COVID-19疫情中選擇使用時,需要結(jié)合自身基礎疾病情況,綜合考慮兩種藥物ADE的信號和累及系統(tǒng),實現(xiàn)最大的藥物獲益-風險比。

3.1 肝膽系統(tǒng)疾病

老年患者使用對乙酰氨基酚后,在肝膽系統(tǒng)疾病中均檢出較多的中強及強ADE信號,例如在肝細胞溶解、肝細胞損傷、混合性肝臟損傷、膽汁淤積等表現(xiàn)出強信號,而布洛芬僅檢出弱信號。因此對于肝功能不全的老年患者慎用對乙酰氨基酚。相關病例報道及說明書提示［11-12］對乙酰氨基酚引起的肝損傷有一定比例是因服藥過量導致的,另有研究表明飲酒［13］及使用肝藥酶誘導劑［14］也是對乙酰氨基酚引起肝損傷的誘因。因此,對于長期飲酒或應用其他肝藥酶誘導劑,尤其是應用巴比妥類或其他抗驚厥藥的老年患者,在長期或大量服用對乙酰氨基酚時,應警惕其肝毒性風險。

3.2 腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病

老年患者應用布洛芬后,在腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病檢出較多的中強及強ADE信號,特別是說明書未提及的腎小管間質(zhì)性腎炎、腎小球腎炎微小病變、膜性腎小球腎炎有較強的信號,而對乙酰氨基酚只檢出弱信號。曾有研究報告1例67歲男性服用布洛芬導致微小病變腎病、繼發(fā)性膜性腎小球腎炎和急性間質(zhì)性腎炎［15］。因此有腎功能不全的老年患者慎用布洛芬;此外,老年患者在使用布洛芬時應進行充分觀察,出現(xiàn)少尿、血尿、尿蛋白、BUN/血肌酐升高、高鉀血癥、低蛋白血癥等時中止用藥,并在醫(yī)務人員指導下采取相應措施。

3.3 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病

對于老年患者,對乙酰氨基酚在呼吸系統(tǒng)、胸、縱隔疾病患者中檢出支氣管分泌物潴留、可逆性氣道阻塞窒息的強信號及無氧癥、呼吸抑制、呼吸徐緩、呼吸停止、庫斯莫爾呼吸等中強信號;而布洛芬同樣檢測出無氧癥的中強信號,以及肺泡炎、非甾體抗炎藥(NSAID)加重性呼吸系統(tǒng)疾病的中強信號。因此,本研究表明,老年患者使用對乙酰氨基酚的肺功能降低的風險可能大于布洛芬,對阿司匹林過敏的除外。這與一項大型橫斷面研究結(jié)果一致［16］,其研究表明使用對乙酰氨基酚與哮喘和COPD患病率增加以及肺功能降低有關。

3.4 胃腸系統(tǒng)疾病

對于老年患者,布洛芬在胃腸系統(tǒng)中檢出較多的中強及強ADE信號,而對乙酰氨基酚在胃腸系統(tǒng)中檢出的中強及強ADE信號較少。這是由于布洛芬是非選擇性的非甾體抗炎藥,阻斷COX-1通路時會導致一些患者發(fā)生胃腸道不良事件［17］,而對乙酰氨基酚是選擇性COX-3抑制劑,胃腸道不良反應較少。此外,布洛芬在老年患者中檢出了功能性胃腸紊亂、十二指腸潰瘍出血、胃腸痛、胃潰瘍、十二指腸炎等強信號,與說明書提示不良反應一致。因此,建議老年患者在臨床用藥過程中若發(fā)現(xiàn)胃腸系統(tǒng)異常時,應終止用藥,并在醫(yī)務人員指導下采取相應措施,另外有消化道基礎疾病,尤其是潰瘍類疾病的老年患者應慎用布洛芬。

3.5 精神類疾病

相較于布洛芬來說,在老年患者中,應用對乙酰氨基酚者在精神類疾病中檢測出了較多的ADE強信號,例如自殺既遂、疑似自殺、藥物依賴、藥物濫用等,而對乙酰氨基酚說明書中未見精神類不良反應相關的描述。有研究表明,自殺患者中有相當高比例的人使用藥物自我中毒,其中對乙酰氨基酚占23%,可見對乙酰氨基酚在自殺患者中使用頻率較高［18］。對于有精神類疾病和心理障礙的老年患者,如果因為醫(yī)療的需要長期服用乙酰氨基酚,應特別注意藥物依賴和藥物濫用方面的問題。

3.6 各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥

在各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥中,布洛芬和對乙酰氨基酚在老年患者中均檢出較多ADE強信號。分析原因可能是布洛芬和對乙酰氨基酚在美國、英國、中國等大多數(shù)國家都作為非處方藥銷售,患者可自行購買用藥［19-21］,且老年患者由于記憶力減退,常存在一人多病、合并用藥的現(xiàn)象,更容易出現(xiàn)用藥過量、用藥時間不當、中毒等一系列用藥錯誤方面的問題。因此提醒老年患者應注意用藥錯誤方面問題,遵照說明書劑量服用,不可因退熱效果或止痛效果不佳而超劑量使用。

3.7 其他不良反應

布洛芬說明書中未提及暫時性耳聾的不良反應,而本研究檢出該ADE的強信號,提醒老年患者在使用布洛芬時有暫時性耳聾的高風險;另外對乙酰氨基酚說明書未見心臟相關不良反應,但本研究檢出心臟呼吸驟停、急性肺源性心臟病的中強信號,仍需引起臨床關注。

綜上所述,對于發(fā)熱不高或者有呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、腎臟及泌尿系統(tǒng)、心臟系統(tǒng)等嚴重基礎疾病的老年患者,需要綜合考慮用藥的獲益和風險,決定是否使用布洛芬和對乙酰氨基酚。對于高燒不退的老年患者且具有腎臟及泌尿系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等基礎疾病的患者,使用布洛芬的風險大于對乙酰氨基酚;而對于具有肝膽系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、精神類疾病、心臟器官疾病等基礎疾病的患者,使用對乙酰氨基酚的風險大于布洛芬。此外,值得注意的是,布洛芬和對乙酰氨基酚存在用藥過量、中毒等安全風險,建議嚴格控制用法用量,盡可能短期退熱使用,并做好老年患者的用藥監(jiān)護和指導。

本研究基于藥品上市后數(shù)據(jù)對老年患者應用布洛芬和對乙酰氨基酚的ADE信號進行檢測和比較,彌補了臨床試驗階段由于樣本量小、納排標準嚴格而無法全面地獲得藥品安全性信息的局限,為臨床用藥選擇提供基于全球真實世界研究結(jié)果的數(shù)據(jù)支持,有助于針對不同基礎疾病老年患者的個體情況,合理選擇解熱鎮(zhèn)痛藥物,在保證療效的同時,降低藥物不良事件發(fā)生率,進一步降低患有基礎疾病的老年患者因新冠病毒感染導致的重癥率和死亡率。

本研究也存在一定的局限性。FAERS數(shù)據(jù)庫的報告主要來自歐美地區(qū),我國報告者較少,本研究未考慮種族差異的影響;此外,OpenVigil平臺無法獲知患者具體用藥情況,所以本研究的信號檢測結(jié)果未能說明老年患者的ADE是長期用藥導致還是短期用藥導致。另外,本研究檢出陽性信號并非必然的因果關系,僅證明統(tǒng)計學上存在關聯(lián)性,必然的因果關系仍需進一步臨床研究加以證實。

作者貢獻聲明

王宇婷:統(tǒng)計分析數(shù)據(jù),撰寫論文,圖表制作;鄭靖萍:參與數(shù)據(jù)處理與分析及論文寫作;呂軍:方法學指導、修改論文;宿凌:寫作指導、修改論文。

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助,不存在潛在利益沖突。