呂愛國，王素梅

上海市中山醫(yī)院青浦分院藥劑科，上海 201700

抗生素耐藥性（Antimicrobial Resistance，AMR）嚴重威脅全球公共健康與經(jīng)濟穩(wěn)定，成為亟待解決的全球性公共衛(wèi)生問題之一，抗生素耐藥性的治理迫在眉睫。中國是世界上濫用抗生素問題最嚴重的國家之一，抗生素用量約占全球用量的一半［1］，該現(xiàn)象在以青霉素為例的廣譜抗生素中表現(xiàn)得尤為明顯［2］。上海中山醫(yī)院青浦分院藥劑科對醫(yī)院抗菌藥物使用情況進行動態(tài)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)住院患者使用數(shù)量排序前5 位的藥品中，哌拉西林他唑巴坦鈉連續(xù)6 個月排名靠前，按照衛(wèi)生部《2013年抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案》規(guī)定，對哌拉西林他唑巴坦鈉住院醫(yī)囑進行了專項點評，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用上海市中山醫(yī)院青浦分院信息系統(tǒng)（His）隨機抽取2020 年1—6 月使用哌拉西林他唑巴坦鈉的住院患者病例200份，由臨床藥師進行醫(yī)囑點評結果匯總分析。

1.2 方法

對隨機抽取的200 份醫(yī)囑進行回顧性分析，查閱病歷醫(yī)囑，填寫醫(yī)囑點評工作表。工作表主要內(nèi)容包括病歷號、性別、年齡、主要診斷、用法用量、聯(lián)合用藥、用藥療程、遴選藥物等。依據(jù)《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015 版）》《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》、藥品說明書及相關指南共識等文件規(guī)定，對用藥合理性進行分析，采用Excel對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計整理。

2 結果

2.1 基本情況

抽取的200 份病例中，男性63%（126/200）, 女性37%（74/200），年齡21～94 歲，其中≥60 歲占39%（78/200），20～60 歲占61%（122/1 200）。共涉及15 個科室，其中呼吸內(nèi)科44例（22.0%）、骨科12例（6.0%）、全科醫(yī)學14 例（7.0%）、外科15 例（7.5%）、內(nèi)分泌科9 例（4.5%）、腎內(nèi)科12例（6.0%）、外科監(jiān)護室12例（6.0%）、綜合ICU 29 例（14.5%）、心內(nèi)科14 例（7.0%）、血液科4例（2.0%）、中西醫(yī)科4 例（2.0%）、消化科2 例（1.0%）、神經(jīng)外科9 例（4.5%）、神經(jīng)內(nèi)科10 例（5.0%）、泌尿科10例（5.0%）。

2.2 藥物應用情況

200 份醫(yī)囑中，主要有單聯(lián)、雙聯(lián)使用抗菌藥物，未發(fā)現(xiàn)三聯(lián)使用抗菌藥物，單聯(lián)用藥占比36.00%，雙聯(lián)用藥占比64.00%，雙聯(lián)用藥中與左氧氟沙星聯(lián)合用藥為主，占比64.06%，見表1。

表1 藥物應用情況

2.3 不合理用藥科室分布情況

根據(jù)相關醫(yī)囑點評依據(jù)，對200 份醫(yī)囑專項點評，點評結果合理率為93.00%，不合理率為7.00%。不合理占比較高的前3 個科室分是全科醫(yī)學（28.57%）、外科監(jiān)護室（16.67%）和骨科（16.67%），見表2。

表2 不合理用藥科室分布情況

2.4 不合理用藥類型分布情況

本次抽查醫(yī)囑中，不合理用藥類型主要包括用法用量不適宜、聯(lián)合用藥不適宜、無指征用藥、遴選藥物不適宜，其中以用法用量不適宜和聯(lián)合用藥不適宜較常見，占比分別是50.00%和28.57%，見表3。

表3 不合理用藥類型分布情況

3 討論

在隨機抽取的200 份病例中，哌拉西林他唑巴坦鈉藥物使用不合理率7.00%，不合理科室比例46.67%（7/15），其中，全科醫(yī)學科不合理率位居首位，占比28.57%，不合理用藥類型中用法用量不適宜最高，占比50.00%，說明本院在該藥使用中存在很多問題，具有普遍性，應加強對抗菌藥物使用管理。哌拉西林是一種廣譜半合成青霉素，它通過抑制細菌的隔膜和細胞壁的合成發(fā)揮殺菌作用。他唑巴坦是青霉烷砜的衍生物，是一種較新的β-內(nèi)酰胺酶強效抑制劑，能使抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用，起到協(xié)同殺菌效果［3］。它與哌拉西林的復合制劑哌拉西林/他唑巴坦體外對各種β-內(nèi)酰胺酶菌株活性較強，是美國胸科學會/感染學會指南推薦的首選抗生素之一，對陽性菌感染、腸桿科細菌、鮑曼不動桿菌、厭氧菌、銅綠假單胞菌和產(chǎn)ESBLs 細菌等有良好的抗菌活性，常作為肺部感染、腹腔感染、血流感染、尿路感染、粒細胞缺乏伴發(fā)熱等初始經(jīng)驗用抗菌藥物的一線選擇，不作為單純革蘭陽性菌感染的目標治療［4］。通過專項點評結果分析，不合理類型主要是用法用量不適宜、聯(lián)合用藥不適宜、無指征用藥和遴選藥物不適宜。

3.1 用法用量不適宜

本次抽查案例中，7 例用法用量不適宜，占比50.00%，不合理用藥類型中占比最高。哌拉西林他唑巴坦鈉屬于時間依賴性抗菌藥物，藥物的抗菌效應與臨床療效主要與藥物和細菌接觸時間密切相關，而與濃度升高關系不密切，應以提高T＞MIC 來增加臨床療效，一般推薦日劑量分多次和（或）延長滴注時間的給藥方案。哌拉西林是肝腎雙通道排泄，慢性腎功能不全時藥物或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄減少，半衰期延長，導致血藥濃度升高，腎功能不全時應根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整給藥方案［5］。本次抽查的病例中，用法用量不適宜有用量過大、不足和療程過長。

（1）用量過大 常見于腎功能不全患者劑量調(diào)整不適宜。案例1，男性患者，94 歲，消瘦，診斷“肺部感染、心律失常、高血壓病2 級”，肌酐339 μmol/L，估算肌酐清除率＜20 mL/min ，醫(yī)囑給予哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g ivgtt q.8.h，如對于腎功能不全患者，醫(yī)囑未根據(jù)患者腎功能減退程度減量給藥，用量過大，易引發(fā)藥物不良反應的發(fā)生。

（2）用量不足 常見于腎功能正常的患者，給藥劑量偏低。案例2，女性患者，59 歲，診斷“支氣管擴張伴感染、慢性阻塞性肺疾病伴有急性加重”，肌酐63 μmol/L，腎功能正常，醫(yī)囑給予哌拉西林他唑巴坦鈉3.375 g ivgtt q.12.h，藥師認為單次給藥劑量和給藥頻次偏低，劑量不足，很難達到臨床理想療效，易發(fā)生藥物耐藥性。

（3）療程過長抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96 h，有局部病灶者需用藥至感染灶控制或完全消散［6］；抗菌藥物用于治療社區(qū)獲得性肺炎時，不可以肺部陰影吸收程度作為停藥的指征，患者一般在48～72 h 開始評價療效，癥狀明顯改善或體溫消退2～3 d 后可停藥［7］，通常輕、中度社區(qū)獲得性肺炎患者療程5～7 d，非典型病原體治療反應較慢者療程延長至10～14 d，金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌屬或厭氧菌等容易導致肺組織壞死，抗菌藥物療程可延長至14～21 d［8］。案例3，男性患者，91 歲，診斷“肺部感染、消化道出血、膽囊炎”，經(jīng)驗性應用哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染治療，在用藥過程中未進行療效評估及病原學診斷和藥敏試驗，療程26 d，療程過長。過度使用、不合理使用抗菌藥物是細菌耐藥形成的主要原因，需要正確選擇、合理使用，才能達到最佳的治療效果［9］。

3.2 聯(lián)合用藥不適宜

點評醫(yī)囑中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥不適宜主要是哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合克林霉素或奧硝唑（甲硝唑），占比28.57%。根據(jù)《抗菌藥物臨床應用指導原則》，抗菌藥物的聯(lián)合應用原則指出，當單一抗菌藥不能控制的嚴重感染時，可以聯(lián)用兩種或兩種以上作用機制不同的抗菌藥物［6］。抗菌藥物聯(lián)合使用通常不主張作用機制相同、抗菌譜相同的藥物聯(lián)合使用。案例1，男性，57 歲，診斷“腹腔感染”醫(yī)囑予哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合奧硝唑抗感染治療，腹腔感染常見致病菌為腸桿菌科細菌、革蘭陽性球菌和厭氧菌，對于較高?；虺跏贾委熓r使用能夠覆蓋厭氧菌的哌拉西林他唑巴坦治療藥物選擇合理［10］，不建議再聯(lián)用抗厭氧菌藥物（奧硝唑、甲硝唑）治療。案例2，男性，30 歲，診斷“創(chuàng)傷性休克、右股骨干骨折、雙下肢皮膚裂傷、胸骨骨折、右肋骨骨折、右下極髕骨骨折”，住院期間患者出現(xiàn)體溫、各炎性指標（降鈣素原、C反應蛋白、白細胞總數(shù)）明顯升高等感染癥狀，醫(yī)囑予哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)合克林霉素經(jīng)驗性抗感染治療，哌拉西林他唑巴坦鈉屬于繁殖期殺菌藥，克林霉素屬于快速抑菌藥，聯(lián)合用藥時可減弱前者的殺菌作用，有發(fā)生拮抗的可能。另外，哌拉西林他唑巴坦和克林霉素抗菌譜有重疊，前者基本覆蓋后者的抗菌譜［11］，因此，認為兩者不適宜聯(lián)用。

3.3 無指征用藥

本次抽查案例中，2 例無指征用藥，占比14.29%。如1 例清潔手術患者，術后C-反應蛋白12.3 mg/L，稍升高，無其他異常癥狀、體征和實驗室檢查的情況下不建議盲目使用抗菌藥物。應用抗菌藥物應根據(jù)患者的相關癥狀、體征、實驗室檢查和影像學檢查等結果綜合評判，診斷為細菌性感染者方有指征應用抗菌藥物［6］。

3.4 遴選藥物不適宜

本次抽查案例中，1 例遴選藥物不適宜，占比7.14%，主要是哌拉西林他唑巴坦用于1 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。雖然哌拉西林可以通過增加劑量以達到治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染需要的有效濃度，但由于他唑巴坦在腦脊液中的濃度較低（AUCCSF/AUCS＜10%）［12］，一般不建議哌拉西林/他唑巴坦用于治療社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染［3］。

此次哌拉西林他唑巴坦鈉專項點評結果說明，本院在哌拉西林他唑巴坦鈉使用中存在諸多問題。究其原因主要可能有以下幾點：（1）β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的種類和規(guī)格繁多，部分醫(yī)師對該類合劑的特點了解不夠，對藥物抗菌譜不熟悉。（2）我國對于抗菌藥物的管制比較寬松，有很多醫(yī)護人員并未認識到合理應用抗菌藥物的必要性［12-13］。（3）部分醫(yī)生沒有真正掌握感染性疾病的診療常規(guī)和常見致病菌，導致選擇抗菌藥物不合理。（4）部分醫(yī)生沒有掌握特殊人群的精準用藥。醫(yī)院應針對以上不合理情況，加強抗菌藥物使用管理，制定相應管理制度，藥學部門嚴格做好醫(yī)囑審核工作及點評工作，同時應做好醫(yī)務人員抗菌藥物知識培訓工作，防范藥物不良事件發(fā)生，促進臨床合理用藥。